今年11月，科學家們報告說藥物lecanemab減緩了阿爾茨海默病的進展。它的效果是中等的，但它引起了巨大的興奮，因為這是第一次有一種藥物被證明能夠影響這種無情的不治之癥的進程。

作為一種制成的抗體，藥物lecanemab有助于清除一種稱為β淀粉樣蛋白（Aβ）的異常蛋白，它在腦細胞周圍形成不溶性的塊狀物，稱為淀粉樣蛋白斑塊。人們認為，淀粉樣蛋白引發(fā)并維持了腦細胞的破壞，導致認知能力下降，并最終導致困擾阿爾茨海默病患者的癡呆癥。

但是許多人認為，任何治療方法要想對阿爾茨海默病的病程產(chǎn)生重大影響，他們還必須靶向第二種迄今為止還沒有得到像Aβ那樣多的關(guān)注的蛋白，即一種叫做tau的蛋白。

美國華盛頓大學醫(yī)學院老年學與老年醫(yī)學系醫(yī)學教授Brian Kraemer說，“淀粉樣蛋白斑塊啟動了這種疾病的級聯(lián)反應，所以嘗試消除它們是有意義的，但殺死腦細胞的是tau。”

Kraemer專門研究由tau引起的神經(jīng)退行性疾病，即tau蛋白?。╰auopathy）。這些疾病包括一長串無法治愈的神經(jīng)退行性疾病。在一些疾病中，異常的tau蛋白似乎是主要的致病原因。這些疾病被稱為純粹的tau蛋白病（pure tauopathy）。它們包括額顳葉變性（frontotemporal lobar degeneration）、進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）和皮克氏?。≒ick's disease）。另一方面，阿爾茨海默病被稱為混合性tau蛋白?。╩ixed tauopathy），因為Aβ也起作用。

蛋白tau穩(wěn)定了細胞內(nèi)稱為微管的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)作為細胞的內(nèi)部骨架，并充當細胞將物質(zhì)從一個地方運送到另一個地方的管道。

在阿爾茨海默病和其他的tau蛋白病中，tau是有缺陷的。它與微管分離，在細胞內(nèi)形成不溶性的聚集物，稱為神經(jīng)纖維纏結(jié)物。微管的破裂和神經(jīng)纖維纏結(jié)物的積累破壞了腦細胞發(fā)揮功能的能力，并最終導致細胞死亡。

Kraemer說，“如果我們要靶向阿爾茨海默病中的任何一種靶標，我們可能應該靶向tau。它與認知功能障礙的下降緊密相關(guān)。你想擺脫淀粉樣蛋白，但你真正想要的是保持認知能力。這需要靶向tau。”

在一項新的研究中，Kraemer和他的團隊確定了一種似乎對形成異常的tau聚集物至關(guān)重要的蛋白。他們發(fā)現(xiàn)，通過阻斷產(chǎn)生該蛋白所需的基因，有可能防止tau蛋白在動物模型中的積累。相關(guān)研究結(jié)果于2022年12月27日在線發(fā)表在PNAS期刊上，論文標題為“SPOP loss of function protects against tauopathy”。

該蛋白被稱為SPOP（speckle-type POZ protein）。這個名字指出了它在細胞的斑點樣區(qū)室中發(fā)現(xiàn)，以及它包含一段稱為POZ結(jié)構(gòu)域的特殊氨基酸片段。這是Kraemer和他的同事們發(fā)現(xiàn)的與tau蛋白病有關(guān)的幾種蛋白之一。另一種蛋白被稱為SUT-2（suppressor of tauopathy-2），目前正在探索它的治療潛力。

SPOP在與tau相關(guān)的疾病中發(fā)揮的確切作用尚不清楚。但它似乎參與了細胞處理和消除缺陷蛋白的一個重要過程。他們的研究結(jié)果表明，如果能夠開發(fā)出抑制這種蛋白作用的藥物，就有可能治療阿爾茨海默病和其他的tau蛋白病。

為了確定這些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白，Kraemer和他的同事們使用了他的實驗室在二十年前構(gòu)建的一種動物模型。該模型是一種通常在土壤中發(fā)現(xiàn)的小線蟲---秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）---的基因工程版本。秀麗隱桿線蟲的壽命只有大約三周，因此它是研究基因突變?nèi)绾斡绊懹袡C體整個生命周期的生長、發(fā)育和功能的理想選擇。

為了構(gòu)建這種模型，Kraemer和他的團隊將人類的tau蛋白編碼基因引入了這種線蟲。在他們的實驗中，這些作者證實這種線蟲模型會出現(xiàn)許多在人類tau蛋白病中看到的異常情況：不溶性tau的積累，進行性神經(jīng)細胞死亡，行為缺陷和壽命縮短。

在tau轉(zhuǎn)基因動物中，SPOP-1過表達增加了幼蟲的致死率。圖片來自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2207250120。

這些作者隨后對這種線蟲模型中的所有基因進行了篩選，看看隨機敲除其中的任何一個基因是否能阻止這些變化。這種方法使他們首先確定了SUT-2基因，最近又確定了SPOP基因。

論文第一作者、華盛頓大學醫(yī)學院神經(jīng)科學研究生項目的Randall Eck說，“當我們在這種線蟲模型中消除SPOP蛋白時，我們看到tau的積累和進行性神經(jīng)細胞死亡急劇減少，行為缺陷和壽命也得到改善。”

Kraemer、Eck和該領(lǐng)域的其他研究人員如今正在研究他們在這種線蟲動物模型中的發(fā)現(xiàn)是否可以轉(zhuǎn)化為人類的治療方法。第一步是看看抑制這些基因是否能在該疾病的小鼠模型中產(chǎn)生類似的保護作用。抑制SUT-2基因的研究是有希望的，而對SPOP的研究正在進行中。

Kraemer說，“我們?nèi)匀惶幱陂_發(fā)有效的阿爾茨海默病緩解藥物的早期階段。tau抑制劑可能足以治療純粹的tau蛋白病，但對于阿爾茨海默病，我認為我們必須同時靶向tau和淀粉樣蛋白才能獲得有效的治療。”（ Bioon.com）

參考資料：

Randall J. Eck et al. SPOP loss of function protects against tauopathy. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2207250120.