許多實體瘤對T細胞療法沒有反應，因為它們的免疫抑制性微環(huán)境阻止了T細胞的浸潤、激活和增殖。主要的腫瘤抑制機制包括抑制T細胞受體（TCR）的信號傳導和消耗炎性細胞因子?？朔种菩阅[瘤微環(huán)境仍然是實體瘤免疫療法的一個主要障礙。

用炎性細胞因子---比如高劑量的IL-2---補充T細胞的活性，長期以來一直被認為可以驅動有效的抗腫瘤功能。然而，全身性IL-2治療已被證明具有很強的毒性，會導致嚴重的不良反應，包括毛細血管滲漏綜合征和最終的終末器官功能障礙。細胞自主的細胞因子產生有潛力通過在局部和直接向腫瘤遞送細胞因子來克服這些毒性。在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員設計出攜帶合成細胞因子回路的治療性T細胞，在其中，腫瘤特異性synNotch（synthetic Notch）受體驅動IL-2的產生。這種靶向腫瘤的IL-2遞送回路提供了一種潛在的方法，可以在局部克服腫瘤抑制，同時將全身性IL-2治療的毒性降到最低。相關研究結果發(fā)表在2022年12月16日的Science期刊上，論文標題為“Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors”。

這些作者察到他們設計的synNotch誘導IL-2產生的回路（下稱synNotch→IL-2回路）促使嵌合抗原受體（CAR）或TCR T細胞有效地浸潤到胰腺癌和黑色素瘤的免疫抑制性腫瘤模型中。在這些具有挑戰(zhàn)性的免疫功能的腫瘤模型中，這種浸潤的改善與腫瘤清除率和生存率的大幅提高有關。與全身遞送IL-2不同，這種局部的IL-2回路不顯示毒性，因為它不依賴于TCR/CAR的激活，但仍靶向腫瘤。

然而，用于遞送IL-2的確切機制被證明是至關重要的。與經設計后IL-2組成性表達或TCR/CAR誘導的IL-2表達（如來自活化T細胞核因子（NFAT）啟動子）的CAR-T細胞相比，攜帶synNotch→IL-2回路的CAR-T細胞具有更好的抗腫瘤效果。此外，這些作者發(fā)現(xiàn)，IL-2的自分泌產生，即同一T細胞表達CAR/TCR和synNotch→IL-2回路，被證明是至關重要的。IL-2的旁分泌遞送，即CAR-T細胞受到攜帶synNotch→IL-2回路的獨立T細胞支持，在存在競爭性的內源性IL-2消耗細胞（即消耗IL-2的細胞）---比如宿主調節(jié)性T細胞或旁觀者T細胞---時，被證明是無效的。

經過基因改造后的治療性T細胞在腫瘤觸發(fā)IL-2產生后浸潤并清除免疫抑制性的腫瘤。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.aba1624。

高維免疫分析顯示這種IL-2合成細胞因子回路主要作用于T細胞群體，而不會對其他免疫細胞區(qū)室造成明顯變化。CAR-T細胞和宿主旁觀者T細胞對腫瘤的浸潤都明顯增加。然而，只有抗腫瘤的CAR-T細胞顯示出增加的激活、增殖和細胞毒性標志物，以及下降的衰竭標志物。

這些作者猜測這種synNotch→IL-2回路是有效的，因為它繞過了對TCR/CAR激活的要求，并以更強有力的自分泌方式提供IL-2。因此，這些特征使得工程化T細胞能夠克服腫瘤免疫抑制的主要模式：抑制TCR信號傳遞和競爭性細胞因子消耗。這些工程化T細胞似乎充當了先鋒，通過它們的由synNotch誘導的IL-2產生在腫瘤中引發(fā)增殖，然后協(xié)同性地啟動CAR/TCR介導的持續(xù)性T細胞激活和殺傷。

綜上所述，這些結果表明，有可能重新配置T細胞回路，以重建強大的抗腫瘤反應所需的關鍵輸出（CAR/TCR激活和炎性細胞因子信號）。因此，這種類型的工程化局部細胞因子遞送回路可能提供一種潛在的通用策略，以驅動有效的T細胞活性來對抗免疫抑制性的實體瘤。（ Bioon.com）

參考資料：

Greg M. Allen et al. Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors. Science, 2022, doi:10.1126/science.aba1624.