分子生物學(xué)的一個基本原理支配著蛋白質(zhì)如何在細胞內(nèi)合成，這一過程分為轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個階段。在轉(zhuǎn)錄過程中，存儲在DNA中的信息被復(fù)制成信使RNA (mRNA)。然后在翻譯過程中，核糖體根據(jù)mRNA上指定的指令一次一個氨基酸組裝蛋白質(zhì)。

對這一過程的理解是如此基礎(chǔ)，以至于僅僅是信息流從DNA到信使RNA再到蛋白質(zhì)的方向就被稱為分子生物學(xué)的“中心法則”，這個術(shù)語是諾貝爾獎得主弗朗西斯·克里克(Francis Crick)創(chuàng)造的。自20年前系統(tǒng)生物學(xué)出現(xiàn)以來，研究人員一直試圖建立細胞如何根據(jù)基因表達數(shù)據(jù)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和翻譯過程——哪些mRNA和蛋白質(zhì)是在什么條件下產(chǎn)生的。

破譯細胞如何調(diào)節(jié)這些活動將有助于了解它們?nèi)绾翁幚憝h(huán)境信息來調(diào)節(jié)其行為。它還將允許科學(xué)家制定精確控制蛋白質(zhì)水平的策略——這是合成生物學(xué)的關(guān)鍵一步。合成生物學(xué)試圖通過重新設(shè)計和重組基因及其相互作用來解決醫(yī)學(xué)、制造業(yè)和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的問題。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員首次證明了模式細菌基因表達的變化大腸桿菌幾乎全部發(fā)生在細胞生長的轉(zhuǎn)錄階段。研究人員提供了一個簡單的定量公式，將調(diào)控控制與mRNA和蛋白質(zhì)水平聯(lián)系起來。

“最終，我們提供的是一種定量關(guān)系，科學(xué)家可以用來解釋致病菌如何逃避抗生素治療和宿主免疫，”加州大學(xué)圣地亞哥分校物理學(xué)和生物科學(xué)杰出教授、該項目的首席研究員特里·華(Terry Hwa)說?！霸诤铣缮飳W(xué)的背景下，它將允許細菌被重新設(shè)計和重新布線，以用于檢測和清理有毒廢物，或被送入體內(nèi)殺死癌細胞?！?/p>

分子生物學(xué)的中心法則是線性的，從DNA到信使RNA再到蛋白質(zhì)。這在個體基因?qū)用嫔虾芎唵?打開一個基因，制造信使RNA，從信使RNA創(chuàng)造蛋白質(zhì)。通常，生物學(xué)家認為基因調(diào)控是線性的，因為他們設(shè)計的實驗只改變單個基因或少數(shù)特定于他們研究的基因，而不會嚴重影響整個細胞系統(tǒng)。

根據(jù)這種思路，制造兩倍的mrna會產(chǎn)生兩倍的蛋白質(zhì);然而，當考慮到系統(tǒng)層面，所有的基因都在一起時，這是不正確的，關(guān)于中心法則的線性思維方式是不成立的。

這是因為細胞必須處理某些全局約束。例如，細胞中的總蛋白質(zhì)濃度近似恒定。當環(huán)境發(fā)生變化，細胞通過調(diào)節(jié)某些基因的表達來適應(yīng)環(huán)境時，這些全局約束不僅迫使這些基因的表達發(fā)生額外的變化，而且還迫使其他沒有直接調(diào)控的基因的表達發(fā)生額外的變化。

雖然系統(tǒng)生物學(xué)家在編寫模擬基因表達的方程時沒有考慮到這些全局約束，但Hwa的團隊從相反的角度看待這個問題。他們從約束條件開始，然后用絕對測量進行定量陳述，超越了通常使用的相對測量。

Hwa說:“我們投入了大量的時間和精力來量化這些變化，這樣我們就可以過濾掉那些在全球?qū)用嫔险嬲屓朔中牡奈⑿∽兓?。”“絕對定量測量將使研究人員能夠定量地將mRNA水平與蛋白質(zhì)水平聯(lián)系起來，反之亦然。人們不能根據(jù)相對的測量來做出這樣的聲明?！?/p>

Hwa認為，這項研究將重塑世界各地生物學(xué)教科書和課堂上教授基因表達和調(diào)控的方式，他說，這已經(jīng)與他目前在自己的課堂上教授的內(nèi)容相悖。

控制基因表達是一個復(fù)雜的過程。一個好的設(shè)計規(guī)則是必不可少的，這樣同一個遺傳電路就可以在多種條件下工作。目前，科學(xué)家們經(jīng)?？吹剿麄冊谝粋€環(huán)境中花費大量精力開發(fā)的電路在另一個環(huán)境中失效。

“我們使用了錯誤的框架，”Hwa說。“現(xiàn)在這項工作提供了一個簡單的配方，可用于破譯細菌反應(yīng)中的基因-基因相互作用，并可用于合成生物學(xué)中更有效地設(shè)計遺傳電路，有助于解決生物技術(shù)和健康科學(xué)領(lǐng)域的一些緊迫問題。”

這篇論文的共同第一作者是Rohan Balakrishnan和Matteo Mori(均為加州大學(xué)圣地亞哥分校)。其他貢獻者包括Igor Segota和Zhongge Zhang(都是加州大學(xué)圣地亞哥分校)，Ruedi Aebersold(蘇黎世大學(xué))和Christina Ludwig(慕尼黑工業(yè)大學(xué))。

這項工作得到了NIH撥款R01GM109069和NSF撥款MCB1818384的支持。

文章標題

Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria