肺癌是一種侵襲性極強(qiáng)的惡性腫瘤，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。LC可分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SSCLC)，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占大多數(shù)，肺腺癌(LUAD)是最常見(jiàn)的病理亞型。盡管LUAD的診斷和臨床治療有了很大的進(jìn)步，但由于早期發(fā)現(xiàn)困難、轉(zhuǎn)移率高、對(duì)放化療耐藥以及缺乏系統(tǒng)治療，患者的5年存活率仍然很低。

因此，深入了解LUAD發(fā)生的分子機(jī)制，尋找新的分子標(biāo)記，對(duì)于提高LUAD的診斷和治療水平具有重要意義。氯離子通道3(CLCN3)受轉(zhuǎn)錄輔活化子調(diào)控，但目前尚不清楚是哪個(gè)核心轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控CLCN3。CLCN3在肺腺癌(LUAD)中的作用尚不清楚，與腫瘤微環(huán)境的關(guān)系尚不清楚。

圖片來(lái)源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439880/

近日，來(lái)自鄭州大學(xué)的研究者們?cè)贗nt J Biol Sci雜志上發(fā)表了題為“HNRNPK/CLCN3 axis facilitates the progression of LUAD through CAF-tumor interaction”的文章，該研究揭示了HNRNPK/CLCN3軸通過(guò)CAF-腫瘤相互作用促進(jìn)LUAD的進(jìn)展。

研究者用5‘-生物素標(biāo)記的CLCN3啟動(dòng)子探針下調(diào)啟動(dòng)子結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子。使用LUAD樣本、細(xì)胞系和異種移植小鼠模型進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了探討。

研究發(fā)現(xiàn)CLCN3在人LUAD中表達(dá)上調(diào)，CLCN3基因敲除可抑制腫瘤的體外增殖和遷移。接下來(lái)，異質(zhì)性核核糖核蛋白K(HNRNPK)被首次證實(shí)為CLCN3啟動(dòng)子結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子。從機(jī)制上講，HNRNPK基因敲除抑制了CLCN3的啟動(dòng)子活性，從而在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控了CLCN3的表達(dá)，并確定了結(jié)合基序‘GCGAGG’和結(jié)合部位‘-538/-248BP’。隨后，RNA-seq數(shù)據(jù)表明，HNRNPK的主要功能與CLCN3相似。

體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CLCN3的表達(dá)和功能受HNRNPK的調(diào)控。通過(guò)從人LUAD中分離原代腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)，研究者證實(shí)了HNRNPK基因敲除引起的細(xì)胞外CLCN3分泌減少抑制了CAF的激活和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的產(chǎn)生，從而反饋地抑制了核HNRNPK的表達(dá)和LUAD的進(jìn)展。

此外，在加入轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-CLCN1后這種現(xiàn)象被挽救，揭示了HNRNPK/β軸通過(guò)細(xì)胞間相互作用促進(jìn)了LUAD的進(jìn)展。最后，研究者發(fā)現(xiàn)CLCN3和HNRNPK在LUAD患者中表達(dá)上調(diào)，并與預(yù)后不良相關(guān)。

CLCN3和HNRNPK在LUAD進(jìn)程中關(guān)系的示意圖

圖片來(lái)源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439880/

HNRNPK/CLCN3軸通過(guò)CAF-腫瘤相互作用促進(jìn)LUAD的進(jìn)展。這項(xiàng)研究揭示了LUAD進(jìn)展的新的分子生物學(xué)機(jī)制，并可能提供新的治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

Yixin Li et al. HNRNPK/CLCN3 axis facilitates the progression of LUAD through CAF-tumor interaction. Int J Biol Sci. 2022 Oct 17;18(16):6084-6101. doi: 10.7150/ijbs.76083.