德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的免疫治療組合，靶向T細(xì)胞和骨髓抑制細(xì)胞中的檢查點(diǎn)，成功地重新編程了腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)，并顯著改善了胰腺癌臨床前模型中的抗腫瘤反應(yīng)。

在今天發(fā)表在《Nature Cancer》雜志上的這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)小鼠和人類胰腺癌進(jìn)行了全面的免疫分析，系統(tǒng)地確定了免疫治療耐藥的機(jī)制，并研究了潛在的治療靶點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)，中和TIME的幾種不同的免疫抑制機(jī)制，極大地提高了實(shí)驗(yàn)室模型的存活率，為這種臭名昭著的致命和無(wú)反應(yīng)的癌癥指明了一種潛在的治療方案。

“在我們的模型中，這種三聯(lián)療法導(dǎo)致了前所未有的療效反應(yīng)，”通訊作者、癌癥生物學(xué)教授Ronald DePinho博士說(shuō)。“普遍的觀點(diǎn)是，胰腺癌不受免疫治療的影響，但這項(xiàng)臨床前研究表明，它可能容易受到正確的聯(lián)合治療的影響。此外，這些靶點(diǎn)在人類胰腺癌標(biāo)本中的存在，提出了一種令人興奮的可能性，即這種治療組合有朝一日可以幫助我們的患者?！?/p>

胰腺癌是美國(guó)癌癥死亡的主要原因之一，部分原因是80%的病例是在晚期被診斷出來(lái)的。胰腺癌也被認(rèn)為是“非免疫原性的”，這意味著它對(duì)常用的抗PD-1和抗CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)反應(yīng)。這在一定程度上是由于TIME中的免疫抑制條件，但這種耐藥性背后的機(jī)制尚不完全清楚。

研究人員使用高維免疫譜分析和單細(xì)胞RNA測(cè)序來(lái)研究各種免疫療法對(duì)TIME的影響。他們發(fā)現(xiàn)了特定的免疫檢查點(diǎn)蛋白41BB和LAG，它們?cè)诤谋M的T細(xì)胞中高度表達(dá)。

在測(cè)試針對(duì)這些檢查點(diǎn)的抗體時(shí)，研究人員觀察到，與單獨(dú)使用抗體或其他檢查點(diǎn)抑制劑相比，使用41BB激動(dòng)劑和LAG3拮抗劑聯(lián)合治療的模型具有更慢的腫瘤進(jìn)展，更高水平的抗腫瘤免疫指標(biāo)和顯著提高的生存率。值得注意的是，這些臨床前研究忠實(shí)地反映了抗PD-1和抗CTLA-4治療缺乏療效的人類數(shù)據(jù)。

研究人員還證實(shí)，這兩個(gè)治療靶點(diǎn)存在于人類胰腺癌樣本中，分別有81%和93%的患者攜帶41BB和LAG3表達(dá)的T細(xì)胞。

由于這種雙重治療組合并沒(méi)有完全消除已建立的腫瘤，研究人員還檢查了重新編程TIME以進(jìn)一步使腫瘤對(duì)免疫治療敏感的努力。在基線時(shí)，TIME含有大量表達(dá)CXCR2的髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)， CXCR2是一種與招募免疫抑制細(xì)胞相關(guān)的蛋白質(zhì)。僅抑制CXCR2可減少M(fèi)DSC遷移并阻止腫瘤生長(zhǎng)，但不能治愈。這促使研究人員考慮針對(duì)41BB、LAG3和CXCR2的組合。

在90%的臨床前模型中，正是這三種組合導(dǎo)致了腫瘤的完全消退和總生存率的提高。在一個(gè)更嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)室模型中，該組合在超過(guò)20%的病例中實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全消退。

DePinho說(shuō):“這些結(jié)果令人鼓舞，特別是考慮到胰腺癌缺乏有效的免疫治療方案。通過(guò)靶向多種阻礙免疫反應(yīng)的協(xié)同機(jī)制，我們可以給T細(xì)胞一個(gè)攻擊這些腫瘤的戰(zhàn)斗機(jī)會(huì)。當(dāng)然，我們?nèi)匀恍枰纯催@種組合如何在臨床中轉(zhuǎn)化為安全有效的治療方案，我們邀請(qǐng)其他研究人員在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究。我們樂(lè)觀地認(rèn)為，胰腺癌，以及其他非免疫源性癌癥，最終可以通過(guò)聯(lián)合免疫治療變得脆弱。”

作者指出，這些特定的免疫療法目前正在作為單一療法進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這表明有可能將這種三聯(lián)療法迅速轉(zhuǎn)化為臨床研究。