從醫(yī)學(xué)的角度來看，糖尿病有不同的類型。成熟期發(fā)病型糖尿病(MODY)是一種罕見的單基因(由單一基因突變遺傳引起)類型的糖尿病，占糖尿病病例的1-2%。MODY3是高加索人群中最常見的單基因糖尿病，它是由轉(zhuǎn)錄因子HNF1A突變引起的。由于β細胞胰島素分泌紊亂，患者逐漸發(fā)展為高血糖，其特征是高血糖水平。然而，發(fā)病機制，即疾病是如何發(fā)展的，仍然是未知的。

為了以最好的方式治療糖尿病患者，有必要了解疾病機制。3型糖尿病(MODY3)是一種單基因遺傳形式的糖尿病，由HNF1A基因的遺傳缺陷引起。結(jié)果是漸進的β(β)電池故障導(dǎo)致發(fā)病以高血糖為主，也稱高血糖。為什么HNF1A突變會導(dǎo)致MODY3型糖尿病?慕尼黑Helmholtz糖尿病中心翻譯干細胞研究所(ITS)所長Henrik Semb領(lǐng)導(dǎo)的研究小組研究了這一問題，并可能確定MODY3糖尿病發(fā)病的新的致病機制。研究結(jié)果發(fā)表在《Cell Stem Cell》雜志上。   

研究人員Henrik Semb和他的團隊使用患者來源的干細胞來研究為什么HNF1A突變逐漸導(dǎo)致MODY3糖尿病?？茖W(xué)家在MODY3中發(fā)現(xiàn)了糖尿病發(fā)病的新致病機制。研究的MODY3突變導(dǎo)致β細胞胰島素分泌過多。這是一項關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)，將有助于防止突變攜帶者患上糖尿病。

MODY3更有效的膜去極化β細胞  

MODY3患者的表型是非常異質(zhì)性的，除其他外，這反映在發(fā)病年齡高度可變上。盡管有許多努力試圖了解MODY3的潛在疾病機制，但對疾病發(fā)病的決定因素知之甚少。更好地了解是什么引發(fā)了MODY3患者的糖尿病，這為延遲甚至預(yù)防這種疾病的靶向治療開辟了道路。

使用患者特異性誘導(dǎo)多能干細胞(iPSCs)，第一作者Florian Hermann和Maya Kjærgaard以及他們的同事總結(jié)了胰島素分泌對膜去極化劑磺酰脲的敏感性，這是一種在MODY3患者中常見的現(xiàn)象。出乎意料的是，MODY3患者特異性HNF1A+/R272C β細胞移植到小鼠體內(nèi)后，在體外和體內(nèi)都表現(xiàn)出過量的胰島素分泌。與健康的兄弟姐妹相比，人類HNF1A突變攜帶者的出生體重有增加的趨勢。MODY3 β細胞中鉀通道，特別是KATP通道的表達減少，鈣信號通路增加。此外，通過藥理學(xué)靶向ATP敏感的鉀通道或低壓激活的鈣通道來拯救胰島素高分泌表型，表明更有效的膜去極化是MODY3 β細胞胰島素高分泌的基礎(chǔ)。

預(yù)防或延遲糖尿病發(fā)作的關(guān)鍵見解  

這項研究強調(diào)了患者特異性iPSCs作為研究早期疾病機制的平臺的重要性，為個性化醫(yī)療鋪平了道路。該結(jié)果強調(diào)了早期識別HNF1A突變攜帶者高胰島素血癥的重要性。高胰島素血癥是血液中胰島素濃度異常高的一種情況。這會導(dǎo)致血糖水平降低，如果過低可能會危及生命。

有了這些知識，Henrik Semb周圍的研究人員為進一步調(diào)查鋪平了道路，以測試在攜帶HNF1A突變的新生兒中預(yù)防高胰島素血癥的治療方法(如飲食或藥物)是否會延遲甚至預(yù)防日后患MODY3型糖尿病。

An insulin hypersecretion phenotype precedes pancreatic β cell failure in MODY3 patient-specific cells