德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的胰腺癌免疫療法組合，以T細胞檢查點和髓系抑制細胞為靶點，成功地重編程了腫瘤免疫微環(huán)境（TIME），并顯著改善了胰腺癌模型中的抗腫瘤應(yīng)答。

在這項研究中，研究人員對小鼠和人類胰腺癌進行了全面的免疫分析，系統(tǒng)地鑒定了免疫治療耐藥的機制，并研究了潛在的治療靶點。他們發(fā)現(xiàn)，中和腫瘤微環(huán)境中的幾種不同的免疫抑制機制，顯著提高了實驗室模型的存活率，為這種出名難治的癌癥指明了一種潛在的治療方案。這項研究成果于2022年12月30日發(fā)表在《Nature Cancer》雜志上。

共同通訊作者、MD安德森癌癥中心的Ronald DePinho教授表示：“這種三聯(lián)療法在我們的模型中產(chǎn)生了前所未有的療效。人們普遍認為，免疫療法對胰腺癌無效，但這項臨床前研究表明，正確的聯(lián)合療法可能對其造成攻擊。此外，這些靶點在人類胰腺癌標本中的存在，提出了一種令人興奮的可能性，也就是說這種治療組合有朝一日會造福于我們的患者?！?/p>

胰腺癌是造成美國癌癥死亡的主要原因之一，80%的患者在確診時已是晚期。胰腺癌也被認為是“非免疫原性的”，這意味著它對常用的抗PD-1和抗CTLA-4免疫檢查點抑制劑無應(yīng)答。這在一定程度上是由于腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制條件，但這種耐藥性背后的機制尚不完全清楚。

研究人員此次采用了高維度的免疫分析和單細胞RNA測序（scRNA-seq）來研究各種免疫療法對腫瘤微環(huán)境的影響。他們發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點蛋白41BB和LAG在耗竭的T細胞中高度表達。

在測試靶向這些檢查點的抗體時，他們觀察到，與單獨使用抗體或其他檢查點抑制劑相比，在使用41BB激動劑和LAG3拮抗劑聯(lián)合治療后，胰腺癌模型的腫瘤進展更慢，生存率顯著提高。值得注意的是，這些臨床前研究忠實地反映了抗PD-1或抗CTLA-4治療效果不佳的人類數(shù)據(jù)。

研究人員還證實，這兩個治療靶點也存在于人類胰腺癌樣本中，目前分別有81%和93%的患者攜帶了表達41BB和LAG3的T細胞。

由于這種雙重治療的組合并沒有完全消除腫瘤，研究人員還重編程了腫瘤微環(huán)境，以便讓腫瘤對免疫治療更加敏感。他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中含有大量表達CXCR2的髓系來源的抑制細胞（MDSC）。抑制CXCR2能夠減少MDSC遷移并阻斷腫瘤生長，但無法治愈。這促使他們開始考慮靶向41BB、LAG3和CXCR2的組合。

在90%的臨床前模型中，這種三聯(lián)療法使得腫瘤完全消退，并提高了總生存率。在一個耐藥性更高的實驗室模型中，這種組合在超過20%的病例中實現(xiàn)了腫瘤完全消退。

“這些結(jié)果令人鼓舞，特別是考慮到胰腺癌缺乏有效的免疫治療方案，”DePinho說?！巴ㄟ^靶向多種阻礙免疫應(yīng)答的協(xié)同機制，我們讓T細胞擁有了攻擊這些腫瘤的戰(zhàn)斗機會。當然，我們?nèi)匀恍枰纯催@種組合如何在臨床上轉(zhuǎn)化為安全有效的治療方案，因此我們邀請其他研究人員在此基礎(chǔ)上繼續(xù)開展研究。我們樂觀地認為，聯(lián)合免疫治療最終能夠成功對付胰腺癌，以及其他非免疫原性的癌癥?！?/p>

作者指出，這些特殊的免疫治療藥物目前正作為單一療法在開展臨床試驗，這意味著未來有望將這種三聯(lián)療法迅速納入臨床研究。

原文檢索

Gulhati, P., Schalck, A., Jiang, S. et al. Targeting T cell checkpoints 41BB and LAG3 and myeloid cell CXCR1/CXCR2 results in antitumor immunity and durable response in pancreatic cancer. Nat Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00500-z