印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在一種男性特異性蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合體中發(fā)現(xiàn)了一種分子“夾緊”機(jī)制，這種復(fù)合體的突變會(huì)導(dǎo)致性別逆轉(zhuǎn):孩子有XY染色體但身體是女性，這種情況被稱為斯威爾綜合征。這種夾鉗利用了一種水分子，在男性發(fā)育初期連接男性因子(SRY)和DNA控制位點(diǎn)。

研究重點(diǎn)是SRY(酪氨酸)中一個(gè)保守的芳香殘基被一個(gè)密切相關(guān)的芳香殘基(苯丙氨酸)微妙地取代。臨床突變，由一個(gè)可生育的XY父親和他不育的XY女兒共享，將胚胎男性開關(guān)置于遺傳功能的邊緣。這兩個(gè)芳香環(huán)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上似乎是可互換的，但它們在蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物中錨定橋接水分子的能力不同。

生物化學(xué)和分子生物學(xué)系主任、醫(yī)學(xué)博士邁克爾·韋斯(Michael Weiss)說:“SRY是一個(gè)關(guān)鍵酪氨酸中的氧原子，失去一個(gè)原子會(huì)損害男性發(fā)育的健壯性。通常情況下，父親有XY染色體，女兒有XX染色體，但在一些家庭中，女兒可能有XY染色體，因?yàn)镾RY基因發(fā)生了突變。性染色體可以在進(jìn)化的時(shí)間尺度上退化，導(dǎo)致新的上游開關(guān)被招募，因?yàn)槟行詻Q定通路向后生長。從生物化學(xué)的角度來看，這些最初的步驟可能是微不足道的。”

在這項(xiàng)研究中，研究人員重點(diǎn)研究了SRY DNA結(jié)合域的72位，這在以前沒有被認(rèn)為是特別感興趣的位置。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，酪氨酸在這個(gè)位置可以使水介導(dǎo)的動(dòng)力學(xué)鉗的操作，延長蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物的壽命。這種機(jī)制在所有哺乳動(dòng)物SRY因子中都是保守的，并且在多細(xì)胞(和一些單細(xì)胞)動(dòng)物的相關(guān)開關(guān)因子家族中廣泛觀察到。后一個(gè)家族被稱為“SOX”(SRY相關(guān)HMG盒子)，是后生動(dòng)物模式和發(fā)育的基礎(chǔ)。

研究人員最近在《內(nèi)分泌學(xué)前沿》雜志上發(fā)表了兩篇關(guān)于他們工作的論文。第一篇文章描述了他們對72號盒子的研究結(jié)果，第二篇文章描述了水介導(dǎo)的鉗位機(jī)制是如何工作的。Weiss說他們稱之為“humpty-dumpty”模型，因?yàn)樵跊]有水介導(dǎo)的鉗子的情況下，男性決定的蛋白質(zhì)- DNA復(fù)合物會(huì)加速分解。

“因?yàn)镾RY的正常和突變版本在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)分析中非常相似，”生物化學(xué)和分子生物學(xué)系助理研究教授、這項(xiàng)新研究的第一作者Joseph D. Racca博士說?！鞍l(fā)現(xiàn)水介導(dǎo)的機(jī)制花了幾年時(shí)間。該系統(tǒng)中邊界水分子的分子動(dòng)力學(xué)(MD)模擬提供了關(guān)鍵的見解。”

Weiss說:“在MD模擬中，一個(gè)獨(dú)特的水分子被酪氨酸錨定，作為連接DNA的橋梁:這個(gè)特殊的水合作用位置占據(jù)了數(shù)千皮秒，然后它就會(huì)離開。但隨后，散裝溶劑中的另一個(gè)水分子幾乎會(huì)立即跳到它的位置，恢復(fù)橋梁?！?/p>

從酪氨酸到苯丙氨酸的微妙變化改變了這種水合作用，從72號位置傳播的擾動(dòng)預(yù)計(jì)會(huì)破壞結(jié)構(gòu)域尾部連續(xù)的蛋白質(zhì)-DNA接觸。分離尾巴會(huì)加速蛋白質(zhì)- DNA復(fù)合物的解離，可能是目標(biāo)基因上的男性特異性基因調(diào)控組合。

由于Swyer綜合征而導(dǎo)致性別分化差異的XY女性兒童缺乏功能性卵巢，并有患罕見形式的早發(fā)型性腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)識到這種綜合征非常重要，可以在癌癥開始前進(jìn)行手術(shù)切除性腺。除此之外，患病女性的子宮和產(chǎn)道都是正常的，因此她們可以在捐贈(zèng)的卵子體外受精后生育孩子。

Weiss說類似的突變也會(huì)發(fā)生在SOX基因中，導(dǎo)致各種出生缺陷或疾病。

Weiss說:“Swyer突變提供了線索，幫助我們了解廣泛的SOX疾病，并可能為不同的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域(如再生醫(yī)學(xué)或癌癥)帶來更大的改進(jìn)方案。因此，這一發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了性別決定的范疇，因?yàn)镾RY是一種原型開關(guān)。”

Yen-Shan Chen, Joseph D. Racca, Michael A. Weiss. Tenuous Transcriptional Threshold of Human Sex Determination. I. SRY and Swyer Syndrome at the Edge of Ambiguity. Frontiers in Endocrinology, 2022; 13 DOI: 10.3389/fendo.2022.945030

Joseph D. Racca, Deepak Chatterjee, Yen-Shan Chen, Ratan K. Rai, Yanwu Yang, Millie M. Georgiadis, Elisha Haas, Michael A. Weiss. Tenuous transcriptional threshold of human sex determination. II. SRY exploits water-mediated clamp at the edge of ambiguity. Frontiers in Endocrinology, 2022; 13 DOI: 10.3389/fendo.2022.1029177