秀麗隱桿線蟲 

在最近發(fā)表在《自然通訊》上的一項研究中，Emily Spaulding博士和Dustin Updike博士在秀麗隱桿線蟲(一種小型透明蟲)中發(fā)現(xiàn)了一種著名的人類蛋白核仁蛋白的同源物。

核仁素與人類神經(jīng)退行性疾病和癌癥有關。然而，這一新發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了最近關于核內結構可能在這種疾病中發(fā)揮作用的理論，并為研究核仁素的功能及其對疾病的貢獻提供了強有力的新工具。

“核仁素是一種在許多動物、植物和真菌中保守的多功能蛋白質，但以前被認為在線蟲中不存在，”荒島山生物實驗室Updike實驗室的博士后Spaulding說?！八€與家族性ALS和阿爾茨海默病有關，整體核仁功能障礙與神經(jīng)退行性病變有關。”

他們對核仁素同源物(命名為NUCL-1)的鑒定為秀麗隱桿線蟲核仁素神經(jīng)元功能和相關神經(jīng)退行性疾病遺傳學的新發(fā)現(xiàn)平臺奠定了基礎。

左圖為野生型秀麗隱桿線蟲的核仁的超分辨率圖像，顯示了內部凝結物的良好組織結構。在右圖中，當一個新發(fā)現(xiàn)的名為NUCL-1的編碼基因在突變的線蟲中被破壞時，結構就會瓦解。與一些關于核仁亞結構功能的想法相反，野生型和突變型線蟲都是健康的，正常發(fā)育，并保留了生育力。

核仁素主要存在于核仁中，核仁是細胞核內核糖體組裝的工廠。與細胞內許多其他膜結合的細胞器不同，核仁表現(xiàn)得像一個大的液滴，也稱為凝結物。

凝結物通過液相分離形成。有人設想熔巖燈內部會形成不同密度的斑點，但這究竟是如何在活細胞中實現(xiàn)的尚不清楚。spulding和Updike的工作表明，在秀麗隱桿線蟲的核仁中，需要NUCL-1進行相分離。

令人驚訝的是，破壞種系的相分離對健康或生育沒有影響

由于線蟲特別適合于活體顯微鏡，可以近距離觀察活體動物內部的內源性蛋白質，因此這一發(fā)現(xiàn)可能會改變科學家對核仁等凝結物特征的看法。

“秀麗隱桿線蟲的透明性使我們能夠進行超分辨率成像，這使我們能夠看到活體動物的核仁子結構，”Spaulding說。“我從未在其他地方見過這樣的畫面。”Spaulding把核仁比作棒棒糖。“它從里到外都有層次，”她說。“一些蛋白質定位在最內層，而一些蛋白質定位在最外層。每一層都被認為代表核糖體生物發(fā)生的一個步驟?！?/p>

凝結物子結構的生物學意義仍是一個問題;最近的觀點認為，核仁的精確、分層的空間組織對核糖體的產(chǎn)生至關重要。但是MDIBL的科學家們觀察到，在去除轉基因秀麗隱桿線蟲中細胞核-1的關鍵蛋白質結構域后，生殖細胞內的核仁結構被破壞，突變線蟲仍然正常發(fā)育并產(chǎn)生正常的后代。

她說:“我們注意到，當我們去掉結構域時，核仁失去了美麗的子結構，但線蟲完全沒有問題。這是一個驚喜，它暗示著，也許這種精確的分層組織對核仁功能并不像我們想象的那么重要。這對理解漸凍癥或阿爾茨海默病可能很重要，在這些疾病中，廣泛的相位分離中斷被認為是導致疾病的原因?！?nbsp;      

Updike說:“這將是真正影響相分離領域的事情，因為得出的許多結論可能是不正確的。這些結果應該會引起廣泛的興趣，并將在相分離、核仁結構和功能以及核仁相關人類疾病領域引發(fā)新的研究途徑?！盨paulding是2022年美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)科學杰出學者獎的獲得者。

參考文獻:“RG/RGG repeats in the C. elegans homologs of Nucleolin and GAR1 contribute to sub-nucleolar phase separation” by Emily L. Spaulding, Alexis M. Feidler, Lio A. Cook and Dustin L. Updike, 3 November 2022, Nature Communications.