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導(dǎo)語

 

在新型冠狀病毒感染疾病（Coronavirus disease-19,COVID-19）全球大流行的背景下，相繼報(bào)告有COVID-19與其他病原體合并或繼發(fā)感染的出現(xiàn)，如：COVID-19相關(guān)細(xì)菌感染(COVID-19 associated bacterial infections,CABI)、相關(guān)肺曲霉病(COVID-19 associated pulmonary aspergillosis,CAPA)、相關(guān)念珠菌病(COVID-19 associated candidiasis ,CAC)和相關(guān)毛霉菌病(COVID-19 associated mucormycosis,CAM)。為此臺(tái)灣專家組回顧了當(dāng)前文獻(xiàn)，并吸取國(guó)際經(jīng)驗(yàn)制定本指南，旨在為上述COVID-19合并細(xì)菌或真菌感染的診斷與管理提供指導(dǎo)。以下為主要推薦意見。

 

COVID-19相關(guān)細(xì)菌感染（CABI）

 

一般治療原則

 

1.不推薦COVID-19患者常規(guī)使用抗生素。抗生素使用應(yīng)具有臨床依據(jù)，如疾病臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、放射學(xué)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1B）

 

2.對(duì)COVID-19患者給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素前，推薦進(jìn)行全面的微生物學(xué)檢查，以便調(diào)整、降級(jí)或停用抗生素。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1C）

 

臨床表現(xiàn)

 

1.COVID-19危重癥患者，包括需入住ICU或進(jìn)行機(jī)械通氣的患者，可能發(fā)生CABI的風(fēng)險(xiǎn)更高，并可能需要使用抗生素。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2B）

 

2.白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白較高或降鈣素原（PCT）水平>0.5 ng/mL可能提示發(fā)生CABI的可能性較高。但專家組建議不要單獨(dú)使用血清生物標(biāo)志物來決定何時(shí)開始使用抗菌藥物，尤其是患者病情不危重時(shí)。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2C）

 

3.不建議對(duì)接受免疫調(diào)節(jié)劑（如糖皮質(zhì)激素和白細(xì)胞介素6抑制劑）治療的COVID-19患者進(jìn)行常規(guī)抗生素給藥，有微弱的證據(jù)表明這些藥物可能誘發(fā)繼發(fā)細(xì)菌感染。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2B）

 

疑似細(xì)菌感染患者的抗菌藥物選擇

 

1.當(dāng)患者在非危重病或非ICU環(huán)境中發(fā)生肺部細(xì)菌合并感染時(shí)，建議使用經(jīng)驗(yàn)性抗生素來覆蓋社區(qū)獲得性肺炎中的典型和非典型病原體。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2C）

 

2.建議經(jīng)驗(yàn)性添加抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）抗生素治療某些危重癥或ICU患者的肺部細(xì)菌合并感染。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1B）

 

3.對(duì)于非危重癥或非ICU患者肺部繼發(fā)細(xì)菌感染，推薦常規(guī)單一抗假單胞菌抗生素治療。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1B）

 

4.根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)情況，對(duì)于重癥或ICU患者肺部繼發(fā)細(xì)菌感染，可聯(lián)合使用抗假單胞菌和/或抗MRSA抗生素。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2C）

 

輔助診斷

 

1.條件允許可進(jìn)行高靈敏度、高陰性預(yù)測(cè)值和周轉(zhuǎn)時(shí)間短的癥候群診斷檢測(cè)（多重PCR），以改善、簡(jiǎn)化、中止或避免危重COVID-19患者的抗菌藥物使用。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2B）

 

2.應(yīng)使用從氣管內(nèi)導(dǎo)管或支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）中收集的標(biāo)本進(jìn)行多重PCR檢測(cè)，以避免肺部CABI的過度診斷，與此同時(shí)常規(guī)培養(yǎng)應(yīng)系統(tǒng)進(jìn)行。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1B）

 

3.不推薦使用從鼻咽拭子收集的標(biāo)本進(jìn)行多重PCR檢測(cè)來指導(dǎo)COVID-19患者的早期抗菌治療。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1C）

 

4.建議限制對(duì)輕中度COVID-19患者使用抗菌藥物，尤其是對(duì)初始PCT水平較低（< 0.25 ng/mL）的患者。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2C）

 

5.建議對(duì)PCT水平較低（< 0.25 ng/mL）的COVID-19患者，早期降級(jí)或停用抗生素。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2C）

 

6.建議對(duì)所有COVID-19住院患者進(jìn)行連續(xù)PCT測(cè)量，尤其是接受機(jī)械通氣的危重癥或ICU患者。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2C）

 

 

COVID-19相關(guān)肺曲霉?。–APA）

 

診斷

 

1.建議采用改良的AspICU或ECMM/ISHAM（歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)合會(huì)和國(guó)際人類/動(dòng)物真菌學(xué)學(xué)會(huì)）共識(shí)來診斷CAPA。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2D）

 

2.目前，尚無CAPA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。建議臨床醫(yī)生在診斷COVID-19患者的侵襲性肺曲霉病時(shí)，不要完全依賴定義來診斷CAPA，鼓勵(lì)臨床綜合判斷。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2D）

 

3.考慮診斷程序的可行性，非定向BAL可能是定向BAL的有助于診斷CAPA的替代方案。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2D）

 

預(yù)防和治療

 

1.根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)考慮，建議對(duì)COVID-19患者進(jìn)行常規(guī)抗真菌預(yù)防。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2D）

 

2.應(yīng)用抗霉菌活性的唑類藥物進(jìn)行抗真菌預(yù)防時(shí)，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層、地方真菌流行病學(xué)以及藥物療效和耐受性進(jìn)行綜合指導(dǎo)。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2D）

 

3.推薦對(duì)已確診和疑似CAPA患者進(jìn)行抗真菌治療。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1B）

 

4.推薦應(yīng)用伏立康唑( voriconazole,VOR)、艾沙康唑(isavuconazole,ISZ)、泊沙康唑(posaconazole,POS)、兩性霉素B脂質(zhì)體進(jìn)行單藥或單藥序貫治療。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1C）

 

5.兩性霉素B脫氧膽酸鹽和棘白菌素類藥物可考慮為替代治療。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1C）

 

6.推薦根據(jù)確定的曲霉菌屬、治療應(yīng)答、不良反應(yīng)和治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring,TDM）來調(diào)整抗真菌治療方案。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1C）

 

7.考慮單藥序貫治療或聯(lián)合治療時(shí)，建議參考抗真菌耐藥性或藥敏試驗(yàn)進(jìn)行藥物選擇。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2C）

 

8.抗真菌藥物的治療持續(xù)時(shí)間建議根據(jù)治療應(yīng)答的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)（如血清GM檢測(cè)和胸部影像學(xué)檢查）確定，并可在6 ~ 12周，對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估后停藥。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2D）

 

COVID-19相關(guān)念珠菌?。–AC）

 

診斷

 

1.念珠菌評(píng)分可能對(duì)COVID-19患者的CAC早期檢測(cè)作用不大。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2C）

 

治療

 

1.推薦氟康唑作為非危重癥或低念珠菌屬唑類耐藥風(fēng)險(xiǎn)的患者的一線經(jīng)驗(yàn)性治療。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1A）

 

2.推薦棘白菌素作為危重癥患者、近期有唑類藥物暴露史或高念珠菌屬唑類耐藥風(fēng)險(xiǎn)患者的一線經(jīng)驗(yàn)性治療。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1A）

 

3.推薦應(yīng)用棘白菌素治療由耳念珠菌引起的念珠菌血癥。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1C）

 

4.若患者持續(xù)存在念珠菌血癥或棘白菌素治療臨床無應(yīng)答，且沒有證據(jù)表明兩性霉素B耐藥，可考慮應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體或兩性霉素B脫氧膽酸治療。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2C）

 

5.念珠菌屬引起的腎盂或膀胱內(nèi)真菌球或管型患者，需手術(shù)干預(yù)時(shí)，在平衡患者風(fēng)險(xiǎn)和新冠病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮延遲手術(shù)。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：2C）

 

COVID-19相關(guān)毛霉菌病（CAM）

 

治療

 

1.推薦嚴(yán)格控制血糖并優(yōu)化糖皮質(zhì)激素的使用。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1C）

 

2.推薦對(duì)CAM進(jìn)行抗真菌治療和及時(shí)的手術(shù)清創(chuàng)。對(duì)于需要清創(chuàng)的患者，手術(shù)干預(yù)不應(yīng)延遲，且應(yīng)在完善的防護(hù)設(shè)施下進(jìn)行手術(shù)，以防止新冠病毒傳播。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1C）

 

3.初始治療：專家組推薦4-6周誘導(dǎo)和鞏固治療。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1B）

推薦將兩性霉素B脂質(zhì)體作為主要治療藥物，未累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system,CNS）的患者劑量為5 mg/kg/d，累及CNS的患者劑量為10 mg/kg/d。

 

4.替代療法（推薦強(qiáng)度按順序列出）：

A.兩性霉素B脫氧膽酸鹽（1~1.5 mg/kg/d）應(yīng)溶于5%葡萄糖，以0.08 mg/kg/h的速度緩慢輸注6~8小時(shí)。推薦在輸注前預(yù)先給予苯海拉明或?qū)σ阴０被?，以避免藥物相關(guān)反應(yīng)。為避免腎毒性，可在輸注前后給予1 L生理鹽水。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1B）

B.泊沙康唑優(yōu)選靜脈給藥，或口服片劑，第1天劑量為300 mg，每日2次，隨后300 mg，每日1次。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1C）

C.艾沙康唑優(yōu)選靜脈給藥，或口服片劑，劑量為200 mg，每日3次，共2天；然后從第3天開始每日200 mg。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1C）

 

5.維持治療：推薦治療持續(xù)時(shí)間為3~6個(gè)月，直至臨床體征和癥狀消退。

A.泊沙康唑優(yōu)選靜脈給藥，或口服片劑，第1天劑量為300 mg，每日2次，隨后300 mg，每日1次。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1C）

B.艾沙康唑優(yōu)選靜脈給藥，或口服片劑，劑量為200 mg，每日3次，共2天；從第3天開始每日200 mg。（推薦強(qiáng)度及證據(jù)分級(jí)：1C）

 

參考文獻(xiàn)：Wu HY, Chang PH,et al. Recommendations and guidelines for the diagnosis and management of Coronavirus Disease-19 (COVID-19) associated bacterial and fungal infections in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2022 Dec 21:S1684-1182(22)00284-5.