由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19大流行給全世界帶來了毀滅性的打擊。盡管疫苗接種計(jì)劃正在推進(jìn)，但針對(duì)COVID-19的藥物治療對(duì)于患者來說仍然非常重要。如今，東京醫(yī)科齒科大學(xué)（TMDU）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了一些化合物，它們有望成為靶向SARS-CoV-2的新型藥物。

SARS-CoV-2病毒體內(nèi)含有一種稱為主蛋白酶（Mpro）的酶，它可以切割SARS-CoV-2基因組所編碼的其他蛋白質(zhì)。在設(shè)計(jì)COVID-19藥物時(shí)，Mpro是一個(gè)極具吸引力的靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼘?duì)病毒復(fù)制至關(guān)重要，而且與人類分子有很大不同，因此靶向Mpro的藥物可能副作用很小，而且療效高。

在測(cè)試一組已知對(duì)2002年的SARS-CoV病毒具有抑制活性的化合物時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)確定了一種名為5h的化合物，它顯示出抑制SARS-CoV-2 Mpro的活性，但效率低且不穩(wěn)定。

因此，他們以5h為起點(diǎn)來開發(fā)其他化合物，以期提高效率和穩(wěn)定性。主要作者Kohei Tsuji解釋說：“我們的策略是將氟原子引入負(fù)責(zé)抑制Mpro的分子部分，以增加其結(jié)合親和力，并用不同結(jié)構(gòu)來替換5h中的化學(xué)鍵，以提高其生物穩(wěn)定性?！?/p>

資深作者Hirokazu Tamamura解釋說：“在我們開發(fā)的化合物中，化合物3顯示出很高的效力，能夠在體外阻斷SARS-CoV-2感染，而不存在任何病毒突破?；衔?是化合物3的一種衍生物，它用穩(wěn)定的硫酰胺鍵來取代其中一個(gè)容易斷裂的酰胺鍵，也顯示出明顯的抗SARS-CoV-2活性?！?/p>

據(jù)他介紹，盡管化合物4的Mpro抑制活性低于化合物3，但穩(wěn)定性的提高意味著化合物4的整體活性與化合物3相當(dāng)。

他們之后在多種SARS-CoV-2病毒株上測(cè)試了這些新型化合物，發(fā)現(xiàn)化合物3對(duì)病毒突變株和原始毒株同樣有效。此外，化合物3和化合物4對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)物均無毒性。以上的數(shù)據(jù)表明，這些化合物在治療COVID-19上擁有巨大的潛力。

藥物選擇儲(chǔ)備對(duì)治療疾病而言非常重要，因此開發(fā)針對(duì)新型SARS-CoV-2病毒的高效藥物具有重要意義。這項(xiàng)工作確定了兩種有望成為藥物的化合物，而針對(duì)這些化合物的開發(fā)工作仍在繼續(xù)。總的來說，無論是在廣泛的藥物開發(fā)領(lǐng)域，還是在治療COVID-19方面，這都是一個(gè)重要進(jìn)展。

原文檢索

Potent and biostable inhibitors of the main protease of SARS-CoV-2. 

iScience, 2022; 25 (11): 105365 DOI: 10.1016/j.isci.2022.105365