急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種彌漫性肺損傷，具有幾種病理特征，如肺血管通透性增加、間質(zhì)水腫、上皮完整性破壞、免疫細胞募集和未控制或未消退的炎癥。

盡管人們努力了解ALI/ARDS，但它仍然會在長期患者中導(dǎo)致各種呼吸道后遺癥，在危重患者中甚至會導(dǎo)致顯著的高死亡率。目前還沒有FDA批準的可直接用于治療ALI/ARDS的藥物，因此需要開發(fā)新的藥理策略和治療藥物。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36480410/

近日，來自溫州醫(yī)科大學的研究者們在Br J Pharmacol雜志上發(fā)表了題為“Licochalcone A protects against LPS-induced inflammation and acute lung injury by directly binding with MD2”的文章，該研究確定MD2是LA抗炎活性的直接靶點，提示LA可能作為一種新的MD2抑制劑和開發(fā)ALI/ARDS治療的潛在藥物。

急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種極具挑戰(zhàn)性的臨床綜合征，嚴重時可導(dǎo)致各種呼吸系統(tǒng)后遺癥，甚至高死亡率。迫切需要開發(fā)新的藥理策略和治療藥物。天然產(chǎn)物(NPs)在藥物發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮著基礎(chǔ)性作用，提供了豐富的藥庫。

研究者使用包含160個NPs的化合物文庫來篩選潛在的抗炎化合物。然后用脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠ALI來驗證所選化合物的預(yù)防和治療作用。利可酮A(LA)是從巨噬細胞內(nèi)NPs的抗炎篩選中發(fā)現(xiàn)的。定量聚合酶鏈式反應(yīng)證實了LA的炎癥調(diào)節(jié)作用，表明LA的潛在靶點可能是內(nèi)毒素致炎信號的上游蛋白。

進一步研究表明，LA可直接與Toll樣受體4(TLR4)的輔助蛋白髓系分化因子2(MD2)結(jié)合，阻斷脂多糖誘導(dǎo)的TRIF和MYD88依賴的通路。MD2蛋白中的LEU61和PHE151是參與MD2與LA結(jié)合的兩個關(guān)鍵殘基。在體內(nèi)，LA治療通過顯著減少免疫細胞的浸潤，抑制TLR4通路的激活，以及炎性細胞因子的誘導(dǎo)，減輕了內(nèi)毒素攻擊小鼠的ALI。

機制總結(jié)圖

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36480410/

總之，本研究提供了證據(jù)，證明從甘草中提取的查爾酮LA可以直接與MD2結(jié)合，破壞MD2與脂多糖和TLR4的相互作用，從而阻斷下游依賴TRIF和MYD88的通路。PHE151和LEU61是MD2與LA相互作用的兩個殘基。通過這一機制，LA在體內(nèi)和體外均能有效地抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的促炎反應(yīng)。因此，LA是一種新型的MD2抑制劑，是治療ALI/ARDS的潛在藥物。（ Bioon.com）

參考文獻

Weiwei Zhu et al. Licochalcone A protects against LPS-induced inflammation and acute lung injury by directly binding with myeloid differentiation factor 2 (MD2). Br J Pharmacol. 2022 Dec 8. doi: 10.1111/bph.15999.