敗血癥是一種威脅生命的疾病，它是由于身體對(duì)感染的過(guò)度反應(yīng)而引起的，導(dǎo)致它傷害了自己的組織和器官。第一次提到“敗血癥（sepsis）”可以追溯到2700多年前，當(dāng)時(shí)希臘詩(shī)人荷馬將它作為“sepo”一詞的衍生物，意思是“我腐爛”。

盡管對(duì)敗血癥背后的免疫機(jī)制的理解有了巨大的改進(jìn)，但它仍然是一個(gè)主要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，每年影響美國(guó)75萬(wàn)人和全球近5000萬(wàn)人。敗血癥在2017年導(dǎo)致全球1100萬(wàn)人死亡人，并且是美國(guó)最昂貴的疾病，每年花費(fèi)超過(guò)數(shù)百億美元。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)塔夫茨大學(xué)的研究人員研究了某些類型的細(xì)菌在感染期間如何與宿主細(xì)胞相互作用。他們想確切地了解過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)如何導(dǎo)致像敗血癥這樣的有害甚至是致命的影響。他們發(fā)現(xiàn)了有可能引發(fā)因敗血癥而死亡的細(xì)胞和分子。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年12月23日的Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Neutrophils and macrophages drive TNF-induced lethality via TRIF/CD14-mediated responses”。

自身免疫和敗血癥中的TNF

當(dāng)免疫細(xì)胞識(shí)別入侵病原體的成分時(shí)，身體對(duì)感染的反應(yīng)開(kāi)始了。這些細(xì)胞隨后釋放像細(xì)胞因子這樣的分子，幫助消除感染。細(xì)胞因子是一類廣泛存在的小蛋白，它們招募其他免疫細(xì)胞到感染或損傷的部位。

雖然細(xì)胞因子在免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，但過(guò)度和不受控制的細(xì)胞因子產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致與敗血癥相關(guān)的危險(xiǎn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。細(xì)胞因子風(fēng)暴首先出現(xiàn)在移植物抗宿主病的背景下，由移植并發(fā)癥引起。它們也可以在諸如SARS-CoV-2之類的病毒感染期間發(fā)生。這種不受控制的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致多器官衰竭和死亡。

在現(xiàn)有的數(shù)百種細(xì)胞因子中，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）是最為強(qiáng)效的，也是過(guò)去50年研究最多的。

TNF的名字歸功于它能夠在免疫系統(tǒng)受到一種叫做科利毒素（Coley's toxin）的細(xì)菌提取物刺激時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，科利毒素是以一個(gè)多世紀(jì)前發(fā)現(xiàn)它的研究者的名字命名的。這種毒素后來(lái)被確認(rèn)為脂多糖（LPS），是某些類型細(xì)菌外膜的一種成分。LPS是已知的最強(qiáng)的TNF觸發(fā)因子，TNF一旦處于警戒狀態(tài)，就會(huì)幫助招募免疫細(xì)胞到感染部位以消滅入侵的細(xì)菌。

在正常情況下，TNF促進(jìn)有益的過(guò)程，如細(xì)胞生存和組織再生。然而，TNF的產(chǎn)生必須受到嚴(yán)格的控制，以避免持續(xù)的炎癥和免疫細(xì)胞的持續(xù)增殖。不受控制的TNF產(chǎn)生可導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類似的炎癥性疾病的發(fā)展。

在感染情況下，TNF也必須受到嚴(yán)格的控制，以防止炎癥和過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)造成過(guò)度的組織和器官損傷。當(dāng)TNF在感染期間不受控制產(chǎn)生時(shí)，它能夠?qū)е聰⊙Y。幾十年來(lái)，對(duì)敗血癥休克的研究是通過(guò)調(diào)查對(duì)細(xì)菌LPS的反應(yīng)來(lái)建立模型的。在這種模型中，LPS激活了某些免疫細(xì)胞，引發(fā)炎癥細(xì)胞因子（特別是TNF）的產(chǎn)生。這隨后導(dǎo)致免疫細(xì)胞過(guò)度增殖、招募和死亡，最終導(dǎo)致組織和器官損傷。太強(qiáng)的免疫反應(yīng)并不是一件好事。

TRIF和CD14驅(qū)動(dòng)TNF介導(dǎo)的細(xì)胞死亡和炎癥，圖片來(lái)自Science Immunology, 2022, doi:10.1126/sciimmunol.add0665。

科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)阻斷TNF活性可以有效地治療許多自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病。在過(guò)去的幾十年里，TNF阻斷劑的使用急劇增加，達(dá)到了大約400億美元的市場(chǎng)規(guī)模。

然而，TNF阻斷劑在阻止SARS-CoV-2感染和敗血癥可能產(chǎn)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴方面一直不成功。這部分是因?yàn)楸M管經(jīng)過(guò)多年的研究，TNF究竟是如何引發(fā)它對(duì)身體的毒性作用的，人們?nèi)匀恢跎佟?/p>

TNF是如何致命的

研究敗血癥可能會(huì)為T(mén)NF如何介導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)感染的反應(yīng)提供一些線索。在諸如敗血癥之類的急炎癥性疾病中，TNF阻斷劑不太能夠解決TNF的過(guò)度產(chǎn)生。然而，對(duì)小鼠的研究表明，中和TNF可以防止這些動(dòng)物因細(xì)菌LPS而死亡。盡管人們還不了解這種差異的原因，但這強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步了解TNF如何促成敗血癥的必要性。

眾所周知，在骨髓中制造的血細(xì)胞，即髓系細(xì)胞（myeloid cell），是TNF的主要生產(chǎn)者。因此這些作者想知道髓系細(xì)胞是否也介導(dǎo)TNF誘導(dǎo)的死亡。

首先，他們確定了哪些特定的分子可能阻止TNF誘導(dǎo)的死亡。當(dāng)他們給小鼠注射致命劑量的TNF時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)缺乏TRIF或CD14的小鼠，這兩種蛋白通常與對(duì)細(xì)菌LP的免疫反應(yīng)有關(guān)。

首先，他們確定了哪些特定的分子可以提供保護(hù)，避免TNF誘導(dǎo)的死亡。當(dāng)他們給小鼠注射致命劑量的TNF時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)缺乏TRIF或CD14的小鼠有較高的生存率，其中TRIF和CD14是兩種通常與對(duì)細(xì)菌性LPS的免疫反應(yīng)有關(guān)的蛋白，相反之下，缺乏TNF的小鼠的生存率并沒(méi)有提高。

接下來(lái)，他們想弄清楚哪些細(xì)胞參與了TNF誘導(dǎo)的死亡。當(dāng)他們?cè)趦煞N特定類型的髓系細(xì)胞---中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞---中注射致命劑量的TNF時(shí)，小鼠的敗血癥癥狀減輕，生存率提高。這一發(fā)現(xiàn)將巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞定位為小鼠中TNF介導(dǎo)的死亡的主要觸發(fā)因素。

這些研究結(jié)果還表明TRIF和CD14是敗血癥的潛在治療靶標(biāo)，有能力同時(shí)減少細(xì)胞死亡和炎癥。（ Bioon.com）

參考資料：

Hayley I. Muendlein et al. Neutrophils and macrophages drive TNF-induced lethality via TRIF/CD14-mediated responses. Science Immunology, 2022, doi:10.1126/sciimmunol.add0665.