利用最新的技術(shù)——包括小鼠和人類(lèi)肝組織的單核測(cè)序和先進(jìn)的小鼠3D玻璃成像來(lái)表征關(guān)鍵的產(chǎn)生瘢痕的肝細(xì)胞——研究人員發(fā)現(xiàn)了治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的新的候選藥物靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究是由西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的。

利用這些創(chuàng)新方法，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)細(xì)胞間通信網(wǎng)絡(luò)，隨著肝病的發(fā)展，驅(qū)動(dòng)瘢痕形成。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在1月4日的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)雜志上，可能會(huì)催生新的治療方法。這項(xiàng)研究是由西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的。

NAFLD以肝臟脂肪為特征，通常與2型糖尿病、高血壓和血脂升高有關(guān)，是一種世界性的威脅。在美國(guó)，估計(jì)有30%至40%的成年人受到影響，其中約20%的患者患有更晚期的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其特征是肝臟炎癥，并可能發(fā)展為晚期瘢痕(肝硬化)和肝功能衰竭。

NASH也是全球增長(zhǎng)最快的肝癌病因。研究人員說(shuō)，由于晚期NASH是由纖維化或瘢痕的積累引起的，試圖阻止纖維化是治療NASH的核心，但目前還沒(méi)有批準(zhǔn)用于此目的的藥物。

作為實(shí)驗(yàn)的一部分，研究人員在平行研究中對(duì)患有NASH的小鼠模型和來(lái)自9名NASH患者和2名對(duì)照組的人類(lèi)肝組織進(jìn)行了單核測(cè)序。他們?cè)谶@兩個(gè)物種中發(fā)現(xiàn)了68對(duì)共同的潛在藥物靶點(diǎn)。此外，研究人員通過(guò)在小鼠身上測(cè)試一種現(xiàn)有的抗癌藥物作為概念證明，對(duì)其中一種藥物進(jìn)行了研究。

“我們的目的是了解這種纖維化瘢痕的基礎(chǔ)，并通過(guò)研究肝星狀細(xì)胞(肝臟中關(guān)鍵的瘢痕生成細(xì)胞)，確定可能導(dǎo)致晚期NASH新治療方法的藥物靶點(diǎn)，”高級(jí)研究作者Scott L. Friedman博士說(shuō)。“結(jié)合這種新的玻璃肝臟成像方法——一種先進(jìn)的組織清除方法，能夠深入洞察——以及單個(gè)星狀細(xì)胞的基因表達(dá)分析，我們對(duì)這些細(xì)胞如何在NASH進(jìn)展到晚期時(shí)產(chǎn)生瘢痕有了全新的理解?！?/p>

研究人員發(fā)現(xiàn)，在晚期疾病中，星狀細(xì)胞之間形成了一個(gè)密集的相互作用網(wǎng)絡(luò)，從而促進(jìn)了這68個(gè)以前沒(méi)有在這種疾病中發(fā)現(xiàn)的獨(dú)特相互作用對(duì)。

“我們證實(shí)了這樣一對(duì)蛋白質(zhì)NTF3-NTRK3的重要性，使用了一種已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)的分子來(lái)阻斷人類(lèi)癌癥中的NTRK3，并重新利用它來(lái)建立其作為對(duì)抗NASH纖維化的新藥的潛力，”第一作者、肝臟疾病部門(mén)講師Shuang (Sammi) Wang博士說(shuō)。“這種對(duì)纖維化發(fā)展的新認(rèn)識(shí)表明，晚期纖維化可能有一種獨(dú)特的加速瘢痕形成的信號(hào)，這代表了一組以前未被認(rèn)識(shí)到的藥物靶點(diǎn)?！?/p>

研究人員假設(shè)，隨著疾病的發(fā)展，細(xì)胞之間相互交流的通路也在進(jìn)化，因此一些藥物可能在早期更有效，而另一些藥物可能在更晚期更有效。同一種藥物可能對(duì)所有階段的疾病都不起作用。

研究人員目前正在與伊坎西奈山的化學(xué)家合作，進(jìn)一步優(yōu)化用于肝纖維化治療的NTRK3抑制劑。接下來(lái)，研究人員計(jì)劃在細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中功能性篩選所有候選相互作用劑，然后在肝病的臨床前模型中進(jìn)行測(cè)試，就像他們對(duì)NTRK3所做的那樣。此外，他們希望擴(kuò)大他們的努力，以確定纖維性細(xì)胞之間的類(lèi)似相互作用是否構(gòu)成了其他組織(包括心臟、肺和腎臟)的纖維化。