吳云，翟婧彤，馬飛（國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100021）

吳云和翟婧彤為并列第一作者

通訊作者：馬飛  E-mail: drmafei@126.com

基金項目：中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程重大協(xié)同創(chuàng)新項目（2021-I2M-1-014）

【摘要】 本文對2022年乳腺癌化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療的研究進展進行總結(jié)，并對乳腺癌未來研究和發(fā)展方向進行展望，以期更好地指導乳腺癌個體化治療，改善乳腺癌患者的預后，提高患者的生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 乳腺腫瘤；化療；靶向治療；內(nèi)分泌治療；免疫治療

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌現(xiàn)已取代肺癌成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。隨著乳腺癌分子分型診療模式的建立及治療藥物的更新迭代，乳腺癌診療水平逐年提高，5年生存率已高達90%[2]。乳腺癌的全身治療已初步形成包括化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療在內(nèi)的成熟體系。近年來，“精準治療”逐漸受到重視，基因組學、轉(zhuǎn)錄組學以及代謝組學等多組學技術(shù)蓬勃發(fā)展，為乳腺癌患者個體化治療提供新的手段，進一步改善患者的預后并提高患者生活質(zhì)量。本文將從化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療等方面總結(jié)2022年乳腺癌領(lǐng)域的重大進展，并對乳腺癌未來研究方向進行展望，以期更好地指導乳腺癌個體化治療。

01、化學治療

化療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，可顯著延長患者生存，改善預后?；熌退帯⑺幬锊涣挤磻l(fā)生率高、耐受性欠佳等仍是目前亟待解決的問題。

節(jié)拍化療是近年來新型的治療模式，通過低劑量（通常為最大耐受劑量的1/3 ~ 1/2）、高頻率、無明顯間歇期的給藥方式，長時間維持相對較低且有效的血藥濃度，以延長疾病控制時間，同時降低藥物毒副作用。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會上，METEORA-II研究報告了口服長春瑞濱+環(huán)磷酰胺+卡培他濱（VEX）節(jié)拍化療對比紫杉醇（P）周療一線或二線治療雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的療效及安全性。結(jié)果顯示，與P周療相比，VEX方案顯著改善了患者至治療失敗時間（time to failure，TTF）（中位：8.3個月 vs 5.7個月，HR = 0.61，P = 0.008）和無進展生存期（progression free survival，PFS）時間（中位：11.1個月 vs 6.9個月，HR = 0.67，P = 0.03），而兩組總生存（overall survival，OS）無明顯差異（HR = 0.98；95% CI：0.59～1.63）[3]。安全性方面，VEX方案治療的患者更常發(fā)生3 級以上藥物相關(guān)不良反應（42.9% vs 28.6%）。該研究提示節(jié)拍化療VEX方案可考慮作為一線化療方案，為節(jié)拍化療增添了新的循證醫(yī)學證據(jù)。

劑量密集化療是指在單次用藥劑量不變的情況下，縮短用藥時間間隔，以期獲得更好的療效。盡管劑量密集化療降低了早期高危乳腺癌患者的復發(fā)和死亡風險，但一些國際指南仍未將其推薦為高危患者的最佳化療方案。2022年ESMO大會報告了GlM2 III期研究中位隨訪15.2年的長期生存數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)與標準化療相比，劑量密集型化療顯著改善患者生存，15年無病生存（disease free survival，DFS）率絕對獲益達9%，15年OS率絕對獲益為7%[4]。GIM2研究提示無論激素受體狀態(tài)如何，劑量密集可提高化療療效，因此對于傳統(tǒng)化療用藥方案、劑量強度等問題仍然需要進一步研究。

紫杉類藥物是乳腺癌治療中最常用的藥物之一，廣泛應用于乳腺癌的新輔助、輔助及晚期治療等多個階段。神經(jīng)毒性是紫杉類藥物常見的不良反應，發(fā)生率約為60%～70%，常呈劑量依賴性和累積性，主要包括感覺神經(jīng)毒性、自主神經(jīng)毒性、運動神經(jīng)毒性等[5 ,6]。目前，化療誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）已成為提前終止紫杉類藥物治療的主要原因之一，對患者的生活質(zhì)量甚至預后產(chǎn)生不良影響。一項基于中國乳腺癌患者神經(jīng)毒性、全國9個中心參與的患者自報告結(jié)局（patient-reported outcome，PRO）研究發(fā)現(xiàn)，在納入研究的1234名乳腺癌患者中，大多數(shù)接受白蛋白紫杉醇治療的患者（81.4%）報告與感覺狀況相關(guān)的手腳麻木，而紫杉醇組（47.2%）和多西他賽組（44.4%）的患者主要報告運動和自主神經(jīng)癥狀。紫杉醇組（HR = 0.59，P = 0.008）和多西紫杉醇組（HR = 0.65，P = 0.02）患者報告的神經(jīng)毒性風險顯著低于白蛋白紫杉醇組[7]，這些發(fā)現(xiàn)有助于早期診斷和干預乳腺癌患者紫杉類相關(guān)的神經(jīng)毒性。

02、靶向治療

2.1  抗HER2靶向治療  HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的20%，具有侵襲性強、預后差等特點。抗HER2靶向藥物，如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、吡咯替尼和曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（T-DM1）的出現(xiàn)，顯著改善了HER2陽性乳腺癌的預后。HER2低表達乳腺癌，約占乳腺癌患者的45%～55%，無法從傳統(tǒng)的抗HER2靶向治療中獲益。新型抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugate，ADC）如Transtuzumab deruxtecan（T-DXd）的出現(xiàn)，改變了HER2低表達乳腺癌的治療前景。

2.1.1  新輔助治療  由于HER2與激素受體（hormone receptor，HR）信號通路存在交叉作用，HR陽性、HER2陽性乳腺癌即三陽性乳腺癌（triple positive breast cancer，TPBC）相較于在HR陰性、HER2陽性乳腺癌對新輔助靶向治療的反應較差。MUKDEN 01單臂II期臨床研究評估了全口服、免化療方案（吡咯替尼+來曲唑+達爾西利）用于TPBC新輔助治療的療效和安全性。在納入的61例TPBC患者中，總體病理完全緩解（total pathologic complete response，tpCR）率為29.5%（18/61），客觀緩解率（objective response rate，ORR）達到88.5%[8]，其療效與抗HER2靶向聯(lián)合化療的標準療法相當[9 ,10]，且整體安全性良好。在COVID-19疫情常態(tài)化的情況下，對于TPBC患者，吡咯替尼聯(lián)合來曲唑加達爾西利的新輔助治療不僅具有良好的療效和可管理的毒性，且便捷性更佳。

2.1.2  HER2陽性晚期乳腺癌  吡咯替尼是一種新不可逆泛HER受體酪氨酸激酶抑制劑。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱作為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療顯示出良好的療效[11]。PHILA III期研究報告了吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽（THPy）對比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽（TH）一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。結(jié)果顯示，THPy組研究者評估的中位PFS時間顯著優(yōu)于TH組（24.3個月 vs 10.4個月，HR = 0.41，P < 0.0001），THPy組不良反應與既往報道的吡咯替尼、曲妥珠單抗與多西他賽的毒性一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號，常見的腹瀉在臨床可控范圍內(nèi)[12]。值得注意的是，THPy組獨立評審委員會評估的中位PFS時間達到33.0個月，是目前HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中最長的中位PFS，本研究有望改寫HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療格局。

2.1.3  HER2低表達晚期乳腺癌  T-DXd是一種新型靶向HER2的ADC，由抗HER2抗體、可裂解連接子和拓撲異構(gòu)酶I抑制劑DXd組成[13]。更高的藥物抗體比和旁觀者效應使其在HER2低表達乳腺癌中具有良好療效。DS-8201-A-J101 I期研究顯示T-DXd在HER2低表達晚期乳腺癌患者中具有良好的抗腫瘤活性和安全性[14]。DESTINY-Breast04是首個T-DXd用于治療HER2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床試驗，與醫(yī)生選擇的化療相比，無論HR狀態(tài)如何，T-DXd顯著改善了HER2低表達乳腺癌患者的中位PFS時間（9.9個月 vs 5.1個月，HR = 0.50，P < 0.001）和中位OS時間（23.9個月 vs 17.5個月，HR = 0.64，P = 0.0028）[15]。不良反應方面，3級不良事件發(fā)生率T-Dxd組低于醫(yī)生選擇化療組（52.6% vs 67.4%），其中T-DXd組的間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）發(fā)生率為12.1%，但大多數(shù)（10.0%）為1/2級的輕度ILD，整體上安全性可控。DB-04研究是第一個針對HER2低表達晚期乳腺癌治療獲得成功的III期臨床試驗?；贒B-04的數(shù)據(jù)，NCCN指南[16]推薦T-DXd用于接受過至少一線化療的HER2低表達晚期乳腺癌患者（HR陽性患者需分泌治療耐藥），進一步改變HER2低表達晚期乳腺癌的治療前景。

2.1.4  乳腺癌腦轉(zhuǎn)移  大約30%～50%的HER2陽性晚期乳腺癌患者伴有腦轉(zhuǎn)移，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者整體預后較差，是晚期乳腺癌治療的最大挑戰(zhàn)之一，亟待探索新的治療突破。DESTINY-Breast 01臨床研究入組了24位穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者，T-DXd治療的ORR達到58.3%，中位PFS時間長達18.1個月[17]，顯示出T-DXd對穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移的巨大潛力。TUXEDO-1 II期研究探索了T-DXd用于活動性腦轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性。在納入的15例HER2陽性腦轉(zhuǎn)移患者中，T-DXd顱內(nèi)緩解率為73.3%（11/15），臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為86.7%（13/15），中位PFS時間為14個月[18]。治療期間未見新的安全性問題，并且整體生活質(zhì)量和認知功能保持[19]，證實了T-DXd在活動性腦轉(zhuǎn)移患者中的顯著治療獲益。2022年 ESMO大會上公布的DAISY研究報道了T-DXd用于HER2低表達腦轉(zhuǎn)移患者的療效。研究共有24例伴有腦轉(zhuǎn)移患者被納入分析集，其中隊列1為HER2高表達12例，隊列2為HER2低表達10例，隊列3為HER2 IHC-0的2例，其最佳客觀反應率分別為91.7%、30%、50%，中位PFS時間分別為13個月、4.1個月、尚未達到[20]。上述數(shù)據(jù)表明，T-DXd在HER2低表達腦轉(zhuǎn)移患者中具有抗腫瘤活性，值得進一步開展研究。

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）對腦轉(zhuǎn)移治療的療效在既往多項臨床研究中進行了探索[21 ,22]。圖卡替尼是一種高選擇性靶向HER2的TKI。HER2CLIMB研究奠定了圖卡替尼在治療HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的重要地位[23]，其最終的生存結(jié)果分析提示，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗及卡培他濱組可顯著延長腦轉(zhuǎn)移患者的OS，無論是所有291例腦轉(zhuǎn)移的患者（21.6個月 vs 12.5個月），還是174例活動性腦轉(zhuǎn)移的患者（21.4個月 vs 11.8個月）均是如此[24]，該研究為小分子TKI藥物在HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的應用提供了有力證據(jù)。

2.2  抗HER3靶向治療  HER3是HER家族成員之一，與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移以及放化療、內(nèi)分泌治療耐藥密切相關(guān)[25]。研究顯示乳腺癌原發(fā)腫瘤的HER3表達率為30%，而轉(zhuǎn)移癌則高達60%[26]。Patritumab-deruxtecan（HER3-DXd）是一種新型靶向HER3 的ADC，由抗HER3單克隆抗體，通過可裂解的四肽連接子與高效載荷拓撲異構(gòu)酶I抑制劑DXd共價結(jié)合。2022年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會議公布了一項HER3-DXd治療HER3表達陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的多中心I/II期研究。研究發(fā)現(xiàn)，HER3-DXd在不同亞型患者中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，在HR陽性/HER2陰性、三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）、HER2陽性乳腺癌患者中，ORR分別為30.1%、22.6%、42.9%；中位PFS時間分別為7.4個月、5.5個月、11.0個月；中位OS時間分別為14.6個月、14.6個月、19.5個月[27]。安全性方面，HER3-DXd的不良反應譜以胃腸道和血液學毒性為主，治療相關(guān)ILD發(fā)生率為6.6%，其中大部分（4.3%）為1～2級事件，停藥相關(guān)不良事件發(fā)生率為9.9%，提示可控的安全性和良好的耐受性。這些積極的數(shù)據(jù)將為HER3-DXd的臨床研究和實踐奠定了基礎(chǔ)，未來仍需在不同亞型乳腺癌中進行擴大樣本量的研究。

2.3  抗Trop-2靶向治療  人滋養(yǎng)層細胞表面抗原2（Trop-2）是一種跨膜鈣信號轉(zhuǎn)導子，與腫瘤進展和預后不良有關(guān)。Trop-2在多種實體瘤中高表達，其中乳腺癌高表達比例約為78%[28]。戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG）是由抗Trop2人源單克隆抗體與細胞毒性代謝物SN-38偶聯(lián)而成的新型ADC [29]，已獲批適應證用于既往接受過至少二線治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者。TROPiCS-02隨機對照III期研究旨在探索SG在接受過內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑及二線至四線化療的HR陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效與安全性。SG與醫(yī)生選擇化療相比，主要研究終點PFS時間為5.5個月和4.0個月，進展或死亡風險顯著減少34%，第二次中期分析次要終點OS時間為14.4個月和11.2個月，總死亡風險顯著減少21%。安全性方面，兩組≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為74%和60%，SG組并未出現(xiàn)新的安全信號，且顯著改善總體健康相關(guān)生活質(zhì)量[30]?；诖搜芯拷Y(jié)果，NCCN指南推薦[16]，既往內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑、至少二線化療（含紫杉類）治療進展后的HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可考慮選擇SG（ⅡA類證據(jù)）。這提示SG可為CDK4/6抑制劑耐藥且多線治療失敗的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者提供新的治療選擇。

03、內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療是乳腺癌的重要治療策略之一，主要適用于HR陽性的乳腺癌患者，包括早期患者的新輔助和輔助內(nèi)分泌治療，以及晚期患者的解救內(nèi)分泌治療，需要長期輔助治療或維持治療的患者更加適合進行內(nèi)分泌治療。

3.1  新輔助內(nèi)分泌治療  新輔助內(nèi)分泌治療作為治療激素依賴性乳腺癌的潛在替代方式逐漸受到重視。Giredestrant（GDC-9545）是新型口服選擇性雌激素受體下調(diào)劑（selective estrogen receptor degrader，SERD），能夠與ER高效結(jié)合，阻斷ER信號通路傳導，從而抑制腫瘤生長[31]。coopERA BC研究對比了Giredestrant與阿那曲唑分別聯(lián)合哌柏西利用于ER陽性、HER2陰性、絕經(jīng)后的早期乳腺癌新輔助治療的療效和安全性，兩組患者先接受2周單藥內(nèi)分泌治療，發(fā)現(xiàn)Giredestrant組患者 Ki-67抑制率（80% vs 67%）和細胞周期完全停止率（25% vs 5.1%）均顯現(xiàn)出優(yōu)勢[32]，之后開始聯(lián)合哌柏西利治療，最終分析結(jié)果表明，在手術(shù)時觀察到Giredestrant + 哌柏西利組對Ki-67的抑制率（81% vs 74%）和細胞周期完全停止率（20% vs 14%）都更高，且兩組的ORR和pCR相似[33]，此次也公布了該研究的生物標記物亞組分析結(jié)果，在具有高危特征如較高的AJCC分期、淋巴結(jié)陽性和孕激素受體（progesterone receptor ，PgR）陰性的腫瘤中，觀察到Giredestrant單藥治療2周的Ki-67下降水平更為顯著，并且ER、PgR蛋白也有大幅下降[34]。作為口服SERD的代表，Giredestrant等藥物期望克服氟維司群不能口服，同時又存在生物利用度限制和代謝不穩(wěn)定性等不利因素，這項研究為ER陽性早期乳腺癌患者新輔助治療帶來了新的治療選擇，但此方案能否讓Ki-67相對較高的患者在遠期生存方面獲益，需長期隨訪。

對于絕經(jīng)前HR陽性伴中度復發(fā)風險早期乳腺癌患者的豁免化療問題是目前此領(lǐng)域的重點和難點，2022年ESMO會議針對絕經(jīng)前這一豁免化療的“敏感人群”，報道了ADAPT和ADAPT cycle的研究結(jié)果，對于絕經(jīng)前HR陽性、HER2陰性的乳腺癌患者，無論復發(fā)評分如何，相較于內(nèi)分泌單藥治療，卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）聯(lián)合他莫昔芬或芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）均可以取得很好的術(shù)前內(nèi)分泌治療應答率，且OFS聯(lián)合AI的效果優(yōu)于聯(lián)合他莫昔芬，尤其是在年齡≤40歲的極為年輕的患者中。在ADAPT cycle研究中，OFS聯(lián)合AI的內(nèi)分泌治療應答率與使用AI的絕經(jīng)后患者相當（76.9% vs 77.9%）。內(nèi)分泌治療類型、復發(fā)評分以及ER和/或PgR表達是術(shù)前短期內(nèi)分泌治療應答的預測因子[35]。

3.2  輔助內(nèi)分泌治療  輔助內(nèi)分泌治療是早期乳腺癌治療的重要組成部分，強化輔助內(nèi)分泌治療則可以進一步降低乳腺癌患者的復發(fā)風險，延長患者的DFS和OS。對于絕經(jīng)前HR陽性早期乳腺癌患者，OFS聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案已成為國內(nèi)外各大指南推薦的中高危患者的首選輔助治療方案，2022年ASCO大會公布了ASTRRA研究的8年隨訪數(shù)據(jù)，他莫昔芬+OFS組的8年DFS率優(yōu)于他莫昔芬單藥組（85.4% vs 80.2%，HR = 0.67，P = 0.0027），8年的DFS絕對獲益為5.2%。患者生存結(jié)局的亞組分析顯示，針對40～45歲年齡亞組患者，他莫昔芬+OFS組的8年DFS率顯著優(yōu)于他莫昔芬單藥組（89.1% vs 80.1%，HR = 0.50，95% CI：0.34～0.73），針對HER2陰性患者，結(jié)果同樣如此（85.2% vs 80.9%，HR = 0.70，95% CI：0.50～0.98），目前兩組OS沒有顯著性差異[36]。此研究進一步驗證了OFS聯(lián)合內(nèi)分泌藥物為化療后絕經(jīng)前HR陽性乳腺癌患者帶來的顯著治療獲益。

對于早期HR陽性乳腺癌患者，最新的研究進展表明延長輔助內(nèi)分泌治療時長可能會優(yōu)化部分患者的治療療效，近些年延長輔助內(nèi)分泌治療的策略也逐漸被臨床醫(yī)師接受和采用，但關(guān)于哪些患者需要延長輔助內(nèi)分泌治療，以及延長輔助內(nèi)分泌治療的最佳時長等問題，仍存在較多爭議[37]。2022年ESMO會議報道了DATA研究的最終分析結(jié)果，該研究入組了HR陽性絕經(jīng)后的早期乳腺癌患者，且接受過2～3年的他莫昔芬輔助治療，如無復發(fā)轉(zhuǎn)移則按照1∶1隨機分配至3年或6年阿那曲唑治療，阿那曲唑治療6年組與3年組相比，10年調(diào)整DFS率分別為69.1%和66.0%（HR = 0.86，P = 0.073），亞組分析顯示，ER和PgR均為陽性的亞組，阿那曲唑治療6年組的10年調(diào)整DFS率較高（70.8% vs 64.4%，HR = 0.77，P = 0.008）[38]。研究提示不建議對所有絕經(jīng)后HR陽性乳腺癌患者采用AI序貫輔助內(nèi)分泌治療長達5年以上，ER、PgR雙陽性可有效預測延長治療的療效并指導臨床決策，同時可根據(jù)諸如淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小等解剖學因素篩選最能從延長內(nèi)分泌治療中獲益的人群。

對于70歲以上的ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者，輔助化療的益處仍存在爭議。Unicancer ASTER 70s研究納入年齡≥70歲、ER陽性、HER2陰性，且需采用輔助治療的乳腺癌患者，首先評估了所有納入患者的腫瘤基因組分級指數(shù)（genomic grade index，GGI），并比較了高GGI患者采用內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療或單用內(nèi)分泌治療的預后情況，在意向性治療（intention to treatment，ITT）人群中，內(nèi)分泌治療+化療組和單純內(nèi)分泌治療組的4年總生存率分別為90.6%和89.4%，兩組間OS無顯著差異，次要研究終點包括乳腺癌特異生存期、無侵襲性疾病生存期、無事件生存期（event free survival，EFS）也顯示相似的結(jié)果[39]。這項大型Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，GGI高的ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者，與單純內(nèi)分泌治療相比，增加化療并不能顯著改善患者的OS。

3.3  晚期內(nèi)分泌治療

3.3.1  選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和下調(diào)劑  在接受AI治療的人群中，大約有30%～40%的患者會發(fā)生基因突變。其中，ESR1基因是主要的突變基因，由于ESR1突變可導致ER不依賴于雌激素而異?；罨?，是AI耐藥的重要原因。拉索昔芬（Lasofoxifene）是一種三代口服選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。ELAINE 1研究探索了拉索昔芬對比氟維司群在CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI治療進展后ESR1突變的晚期乳腺癌患者中是否具有更好的抗腫瘤活性，主要研究終點表明，氟維司群組和拉索昔芬組的中位PFS時間分別為4.04個月和6.04個月，但PFS數(shù)據(jù)結(jié)果沒有統(tǒng)計學意義（P = 0.138），ORR和CBR同樣不具備統(tǒng)計學差異（P均為0.12）[40]，拉索昔芬的有效性還需要更大規(guī)模的研究進行探索。

雌激素受體下調(diào)劑氟維司群是乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要選擇，但是由于注射劑型可能限制這類療法的使用范圍，因此口服SERD應運而生，Giredestrant為其中之一，Ⅰb期研究顯示，Giredestrant對于晚期ER陽性、HER2陰性乳腺癌顯示出良好療效[41]。但是Giredestrant II期acelERA BC研究成果卻未達到改善PFS的主要研究終點，該研究納入既往接受過≥2 線治療（必須包含內(nèi)分泌治療）的晚期ER陽性、HER2陰性的乳腺癌患者，探索Giredestrant相比醫(yī)生選擇的內(nèi)分泌療法（氟維司群或AI）作為二線或三線療法的療效和安全性，兩組的研究者評估中位PFS時間分別為5.6個月和5.4個月（P = 0.18），但Giredestrant組的CBR（31.8% vs 21.1%）和ORR（12.6% vs 7.2%）更高，且值得注意的是，在ESR1突變患者中PFS獲益更加顯著（中位：5.3個月 vs 3.5個月，P = 0.061）[42]。提示Giredestrant在ESR1突變患者中似乎有前景，但還需更大樣本量研究來驗證。

3.3.2  聯(lián)合CDK4/6抑制劑  CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的標準治療策略。目前已經(jīng)開展的PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH 3和MONALEESA-7等研究均證實與單純內(nèi)分泌治療相比，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著降低疾病進展風險[43]。

哌柏西利是首個被批準用于HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的CDK4/6抑制劑。PALOMA-2研究證實了相較于安慰劑+來曲唑，哌柏西利+來曲唑一線治療ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌能顯著改善PFS時間（中位：24.8個月 vs 14.5個月，HR = 0.58，P < 0.001）[44]。2022年ASCO會議報告了OS最終分析的結(jié)果，ITT人群中，相比于安慰劑+來曲唑組，哌柏西利+來曲唑組的中位OS更長，但結(jié)果無統(tǒng)計學意義（53.9個月 vs 51.2個月，分層單側(cè)P = 0.3378）[45]。PALOMA-2研究達到了改善PFS的主要終點，但未達到改善OS的次要終點。氟維司群是HR陽性晚期乳腺癌一線和二線內(nèi)分泌治療的標準治療之一，F(xiàn)UTURE研究結(jié)果表明，HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者接受氟維司群單藥治療疾病進展后，加用哌柏西利能進一步改善患者的生存獲益，可帶來9.4個月的中位PFS獲益[46]。

MONALEESA-2、MONALEESA-3以及MONALEESA-7研究的最新更新結(jié)果表明，瑞博西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療可為HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者帶來統(tǒng)計學顯著意義的PFS以及OS獲益[47-49]。通常存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者生存預后更差，2022年ESMO會議報道了MONALEESA-2、MONALEESA-3以及MONALEESA-7研究中伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的HR陽性、HER2陰性乳腺癌患者（包括肝轉(zhuǎn)移患者）進行了匯總生存分析，對于伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，瑞博西利聯(lián)合治療可使患者疾病進展/死亡風險相對降低39.0%（中位PFS時間：22.1個月 vs 12.7個月，HR = 0.61，P < 0.001）、患者死亡風險相對降低19.0%（中位OS時間：49.0個月 vs 46.5個月；HR = 0.81，P = 0.003）[50]。瑞博西利聯(lián)合方案將成為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者治療中的強力武器。MAINTAIN研究評估了氟維司群或依西美坦+/-瑞博西利對既往CDK 4/6抑制劑+抗雌激素治療中進展的HR陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，與安慰劑組相比，氟維司群或依西美坦+瑞博西利組患者PFS顯著改善（中位：5.29個月 vs 2.76個月，HR = 0.57，P = 0.006），且1年P(guān)FS率顯著升高（24.6% vs 7.4%）[51]。研究結(jié)果表明，在CDK4/6抑制劑治療進展后，HR陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者更換內(nèi)分泌治療方案并接受瑞博西利治療，能達到顯著的PFS獲益。

MONARCH 3研究探索了阿貝西利+非甾體類芳香化酶抑制劑（non-steroidal aromatase inhibitor，NSAI）一線治療HR陽性、HER2陰性、絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的療效，2022年ESMO大會公布了OS第二次中期分析結(jié)果，阿貝西利+NSAI與安慰劑+NSAI組的ITT人群的中位OS時間為67.1個月和54.5個月（P = 0.0301），OS絕對獲益達到12.6個月，但統(tǒng)計學意義尚未達到（預設(shè)P值 ≤ 0.018），預計明年將獲得最終OS數(shù)據(jù)[52]。既往monarcHER研究結(jié)果顯示，阿貝西利+曲妥珠單抗+氟維司群與曲妥珠單抗+化療相比，可顯著改善HR陽性、HER2陽性晚期乳腺癌患者的PFS[53]，本次更新數(shù)據(jù)顯示，阿貝西利+曲妥珠單抗+氟維司群與曲妥珠單抗+化療相比，中位OS時間延長近1年（31.1個月 vs 20.7個月）[54]。

達爾西利是中國首個自主研發(fā)的新型高選擇性CDK4/6抑制劑。DAWNA-1研究探索了達爾西利聯(lián)合氟維司群治療既往接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進展的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的有效性及安全性，基于其中期分析的療效[55]，2021年12月獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市。2022年ESMO大會更新了最新隨訪數(shù)據(jù)，達爾西利+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組的中位PFS時間分別為16.6個月和7.2個月，與安慰劑組相比，達爾西利組可降低患者50%的疾病進展或死亡風險（單側(cè)P ＜ 0.0001）[56]，進一步支持該方案作為既往內(nèi)分泌治療后進展的新選擇。DAWNA-2研究評估了達爾西利聯(lián)合來曲唑或阿那曲唑一線治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的療效和安全性，達爾西利+來曲唑/阿那曲唑組的研究者評估的中位PFS時間為30.6個月，較安慰劑+來曲唑/阿那曲唑組顯著延長12.4個月，疾病進展或死亡風險降低49.0%[57]，進一步支持該方案作為一線治療的新選擇。

3.3.3  聯(lián)合PI3K/AKT/mTOR抑制劑  磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）（PI3K/AKT/mTOR）信號通路是HR陽性乳腺癌中最常見的突變通路，此通路的過度活化與內(nèi)分泌耐藥高度相關(guān)[58]。

Capivasertib是首個高選擇性口服小分子AKT抑制劑，能夠高效地選擇性抑制三種AKT亞型（AKT1/2/3），F(xiàn)AKTION研究探索了氟維司群聯(lián)合Capivasertib治療AI治療后進展的ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效性及安全性[59]，2022年ASCO會議報導了氟維司群聯(lián)合Capivasertib可顯著改善OS和PFS，在ITT人群中，氟維司群+Capivasertib組和氟維司群+安慰劑組的中位OS時間分別為29.3個月和23.4個月（HR = 0.66，P = 0.035），中位PFS時間分別為10.3個月和4.8個月（HR = 0.56，P = 0.002），此外，研究者通過以二代測序為基礎(chǔ)的生物標志物分析發(fā)現(xiàn)，存在PIK3CA/AKT/PTEN信號通路改變的患者在氟維司群+Capivasertib治療中的獲益更為顯著[60]。

04、免疫治療

近年來，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在乳腺癌中不斷取得重大突破，多項臨床研究證實，無論是靶向程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1，PD-1）/程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑單藥還是聯(lián)合化療，均呈現(xiàn)出較好的生存獲益。

4.1  新輔助免疫治療  KEYNOTE-522研究評估了化療聯(lián)合帕博利珠單抗用于新輔助治療和后續(xù)帕博利珠單抗單藥用于輔助治療，對比化療聯(lián)合安慰劑用于新輔助治療和后續(xù)安慰劑用于輔助治療在高危早期TNBC患者中的療效。初步結(jié)果顯示帕博利珠單抗對pCR和EFS的改善具有統(tǒng)計學意義和臨床意義[61]。該研究進一步探尋了殘余腫瘤負荷（residual cancer burden，RCB）與EFS的關(guān)系，RCB可以用來評估乳腺癌患者接受新輔助治療后腫瘤殘留的多少，RCB-0、-1、-2、-3，對應于越來越大的殘留腫瘤，2022年ASCO會議報道，帕博利珠單抗+化療對比安慰劑+化療，在RCB-0、-1、-2、-3亞組中，EFS事件比例分別為5.2% vs 7.3%，17.4% vs 20.0%，25.5% vs 44.3%，72.5% vs 69.2%[62]。RCB分級增加與EFS不良預后相關(guān)，加用帕博利珠單抗可減少EFS事件的發(fā)生，這些結(jié)果表明EFS獲益可擴展至未達到pCR的患者，并提示其中有帕博利珠單抗輔助治療的作用?；贙EYNOTE-522研究的數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗在中國獲批新適應證，即聯(lián)合化療新輔助治療并在手術(shù)后繼續(xù)帕博利珠單抗單藥輔助治療，用于經(jīng)充分驗證的檢測評估腫瘤表達PD-L1（綜合陽性評分（combined positive score，CPS）≥ 20）的早期高危TNBC患者的治療。NeoPACT研究旨在評估去蒽環(huán)的新輔助方案卡鉑+多西他賽+帕博利珠單抗在TNBC中的療效，2022年ASCO會議報道，pCR率和RCB 0+1率分別達到58.0%和69.0%，2年EFS率為89.0%[63]。為TNBC新輔助治療提供了新的選擇。

卡瑞利珠單抗是我國第3個獲批的中國自主原研PD-1單抗，其聯(lián)合化療在晚期TNBC治療中取得了較好的治療效果[64]。2022年ESMO大會公布了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療作為新輔助治療在早期TNBC中的有效性和安全性，患者接受4個周期的卡瑞利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇序貫4個周期的卡瑞利珠單抗+表柔比星+環(huán)磷酰胺，在20名可評估療效的患者中，總pCR率為65.0%，新輔助治療結(jié)束時的ORR為95.0%[65]。該方案顯示出高pCR率和可接受的安全性，但需要進一步研究以驗證結(jié)果。

4.2  晚期免疫治療  免疫治療的出現(xiàn)，使晚期TNBC患者看到了更多獲益。SYNERGY研究探索了PD-L1單抗度伐利尤單抗+紫杉醇+卡鉑±抗-CD73單克隆抗體Oleclumab在晚期TNBC一線化療聯(lián)合免疫治療的療效與安全性。Oleclumab是一種針對CD73的單克隆抗體，而CD73負責在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生免疫抑制性腺苷，PD-1/PDL-1免疫檢查點抑制劑和腺苷靶向抑制劑的組合旨在增強免疫反應。2022年ESMO大會報道，聯(lián)合Oleclumab組和未聯(lián)合組的CBR分別為43.0%和44.0%[66]。Oleclumab的加入并沒有給化療-免疫治療的組合帶來獲益。

免疫檢查點抑制劑尚未在HR陽性晚期乳腺癌中得到廣泛研究，這種乳腺惡性腫瘤免疫學上被認為是“冷”腫瘤。ICON研究探索了PD-1單抗納武利尤單抗和CTLA-4單抗伊匹木單抗聯(lián)合蒽環(huán)類和低劑量環(huán)磷酰胺的給藥方案，聯(lián)合組和單用化療組的中位PFS時間分別為5.1個月和3.7個月（HR = 0.94），中位OS時間分別為20.9個月和19.9個月（HR = 1.13）[67]。在化療中同時添加納武利尤單抗和伊匹木單抗并沒有顯示出任何明顯的獲益，且接受免疫治療的患者有更多的免疫相關(guān)不良事件，進一步的生物標志物分析對于是否有必要進行選擇性亞組的研究十分重要。

05、總結(jié)與展望

乳腺癌是威脅女性健康的第一大惡性腫瘤。近年來，乳腺癌綜合治療水平的提高和抗腫瘤藥物的不斷發(fā)展，進一步延長了患者的生存時間，提高了患者的生活質(zhì)量。2022年的乳腺癌臨床及轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域都取得了多項突破性進展，新的治療理念也不斷涌現(xiàn)。

在精準醫(yī)學時代，化療仍然是乳腺癌治療的基石，以蒽環(huán)類、紫杉類等藥物為基礎(chǔ)的化療已顯著改善乳腺癌患者生存，研究人員仍致力于探索新的治療方式。

針對早期高危乳腺癌，劑量密集可提高化療效果。節(jié)拍化療由于其單次給藥劑量低、不良反應少、耐受性好的特點，同時具有多重抗腫瘤機制，在晚期乳腺癌中顯示出治療優(yōu)勢。隨著ADC以及多種靶向藥物的出現(xiàn)，傳統(tǒng)化療藥物的地位再次受到挑戰(zhàn)，結(jié)合乳腺癌分子分型和基因表達譜，開展相關(guān)的臨床試驗或?qū)⒊蔀槲磥淼难芯繜狳c。

在靶向治療方面，T-DXd等新型ADC兼具傳統(tǒng)化療的強大殺傷效應及抗體藥物的靶向性，同時具有“旁觀者效應”的獨特的作用機制，在HER2陽性及HER2低表達乳腺癌治療方面取得突破性進展。新雙靶（吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗）聯(lián)合化療的成功，為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療提供了新的選擇，未來多種靶向藥物聯(lián)合治療將會成為重要趨勢。

在內(nèi)分泌治療中，明確新輔助內(nèi)分泌治療合適的藥物和給藥方式，精準篩選內(nèi)分泌治療豁免化療敏感人群，克服逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥有待進一步研究。CDK4/6抑制劑耐藥后尋找新的治療策略至關(guān)重要，多種治療選擇如何排兵布陣，選擇最佳策略，仍是臨床亟待解決的問題。

免疫治療延長TNBC患者生存，改善生活質(zhì)量，但免疫治療優(yōu)勢人群的篩選，聯(lián)合方案的選擇以及療效預測的生物標志物仍待探索。目前多項TNBC免疫治療的研究正在進行，期待未來更多研究為TNBC的免疫治療提供可選擇方案和循證醫(yī)學證據(jù)。

乳腺癌創(chuàng)新藥物不斷研發(fā)，臨床試驗日新月異，多學科交叉及多組學大數(shù)據(jù)融合為乳腺癌研究帶來新的啟發(fā)，同時為乳腺癌患者帶來療效與生活質(zhì)量的雙重獲益！

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馬飛  教授

主任醫(yī)師、教授、博士生導師，教育部長江學者特聘教授。

現(xiàn)任國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科治療中心主任。

兼任國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會副主任委員，國家抗腫瘤藥物臨床應用監(jiān)測專家委員會秘書長，國家癌癥中心乳腺癌篩查與早診早治規(guī)范委員會秘書長，健康中國行動推進委員會健康科普專家，中國藥師協(xié)會腫瘤?？扑帋煼謺敝魅挝瘑T，中國抗癌協(xié)會整合腫瘤心臟病學分會副主任委員，中國抗癌協(xié)會多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤專業(yè)委員會副主任委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會秘書長，全國女性卵巢保護與抗衰促進工程專業(yè)委員會副主任委員、中國老年學和老年醫(yī)學學會老年腫瘤分會總干事長，中華腫瘤健康管理學院院長，中國健康管理協(xié)會健康傳播分會副會長，博鰲腫瘤創(chuàng)新研究院理事長，北京乳腺病防治學會副理事長，北京市腫瘤治療質(zhì)量控制和改進中心腫瘤化療質(zhì)控專業(yè)委員會主任委員等職。

獲得國家科技進步獎二等獎，獲得“首都十大杰出青年醫(yī)生”“中國腫瘤青年科學家獎”等榮譽稱號。

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