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乳腺癌

Science子刊：揭開乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移通路，并提出潛在治療策略

2022-12-15乳腺癌

癌癥最令人困惑和最具毀滅性的特點之一是其潛在的致命“旅行癖”，即癌細胞從原發(fā)腫瘤擴散到新的、遙遠的器官組織。這個過程被稱為“轉(zhuǎn)移”，從原發(fā)腫瘤中出發(fā)后，這些窮兇極惡的癌細胞搭乘血液或淋巴系統(tǒng)的便車，像蒲公英一般灑向身體的各個角落。

值得注意的是，不少研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的癌細胞具有不同組織器官的轉(zhuǎn)移偏好。例如，腦轉(zhuǎn)移在乳腺癌晚期患者中發(fā)病率增加，這是一種十分嚴重的并發(fā)癥，腦轉(zhuǎn)移患者往往身體素質(zhì)和生活質(zhì)量迅速下滑，治療預(yù)后極其不佳。因此，臨床上迫切需要開發(fā)有效的療法來預(yù)防和治療腦轉(zhuǎn)移。

近日，瑞士弗里堡大學(xué)的研究人員在 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表了題為：Connexins orchestrate progression of breast cancer metastasis to the brain by promoting FAK activation 的研究論文。

該研究表明，連接蛋白（Cx）和局部粘著斑激酶（FAK）在癌細胞的腦轉(zhuǎn)移中起主要作用，F(xiàn)AK激活促進了癌細胞粘附、腫瘤-星形膠質(zhì)細胞的相互作用和腦實質(zhì)內(nèi)的腫瘤存活。更重要的是，在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移模型中使用FAK抑制劑可以抑制腦轉(zhuǎn)移的進展，表明靶向Cx-FAK信號通路可能有助于預(yù)防和治療乳腺癌相關(guān)的腦轉(zhuǎn)移疾病。

在過去的30年里，科學(xué)家們在乳腺癌的治療上取得了巨大的進步，各種聯(lián)合治療和免疫療法的進展使得乳腺癌幸存者數(shù)量增加了好幾倍，很大一部分患者在治療后的預(yù)期壽命正常。

然而，根據(jù)Breastcancer.org網(wǎng)站的數(shù)據(jù)，約30%被診斷為早期乳腺癌的女性最終發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病，而在這些轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，約10%-15%的四期患者有腦轉(zhuǎn)移。其中，患有Her2陽性或三陰性乳腺癌等侵襲性更強的乳腺癌亞型患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高。

器官定植是癌細胞轉(zhuǎn)移的主要限速步驟，因此，靶向器官定植，而不是腫瘤細胞擴散和歸巢到遠處器官，是一種極具吸引力的治療方法。事實上，許多癌癥患者在原發(fā)性腫瘤診斷之前癌細胞就已經(jīng)發(fā)生擴散了。

在這項最新研究中，研究團隊報道了一種、獨特的、自發(fā)的強大的自發(fā)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移臨床前模型——4T1-BM2，該模型有助于揭示引導(dǎo)腦轉(zhuǎn)移擴散和定位點的分子機制。研究人員在由此衍生的小鼠D2A1-BM2模型和人MDA231-BrM2模型中進行了實驗驗證。

基于4T1-BM2構(gòu)建乳腺癌自發(fā)性腦轉(zhuǎn)移小鼠模型

研究團隊首先通過基因表達分析和功能研究，以及加上臨床轉(zhuǎn)錄組學(xué)和組織病理學(xué)調(diào)查，確定連接蛋白（Cx）和局部粘著斑激酶（FAK）是組織乳腺癌在大腦定植的關(guān)鍵樞紐。

其中，Cx31促進同型腫瘤細胞粘附、異型腫瘤-星形膠質(zhì)細胞相互作用和FAK磷酸化，F(xiàn)AK信號促進NF-κB激活，誘導(dǎo)Lamc2表達和層粘連蛋白5沉積，α6整合素介導(dǎo)的粘附，并在腦實質(zhì)內(nèi)持續(xù)生存和生長。與之相對應(yīng)，在人MDA231-BrM2模型中，該過程涉及人類同源分子CX43、LAMA4和α3整合素。