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乳腺癌

「腫瘤·對話」 | 袁芃教授：《中國乳腺癌抗體藥物偶聯(lián)物安全性管理專家共識》對中國乳腺癌診療給出重要性建議！

2022-12-15乳腺癌

前言

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著女性的生命健康。作為實體瘤中首個具有適應證的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），目前已成為發(fā)展最快的抗腫瘤藥物之一。在乳腺癌治療領域，ADC在適應證、靶點和藥物設計方面不斷發(fā)展。

本次特邀中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院袁芃教授圍繞《中國乳腺癌抗體藥物偶聯(lián)物安全性管理專家共識》分享ADC類藥物在乳腺癌診療領域的研究進展！

梅斯醫(yī)學：在乳腺癌領域中，ADC改變了人類表皮生長因子受體2陽性以及三陰性乳腺癌的治療格局?？梢哉埬榻B一下ADC類藥物在乳腺癌診療領域的應用有哪些嗎？

袁芃教授：目前，乳腺癌診療領域上市的ADC藥物主要有三大類，分別是T-DM1，DS-8201以及TROP2抑制劑。目前唯一在美國上市的SG（戈沙妥珠單抗），但在國內也獲批了三陰性乳腺癌的適應癥，這類藥物的出現(xiàn)改變了HER2陽性以及三陰性乳腺癌的治療格局。T-DM1最初獲批的晚期的適應癥，在看到相關研究效果非常好之后，在國際和國內都獲批了對于新輔助治療沒有達到pCR的HER2陽性患者給與強化治療。

DS8201（enhertu）在美國最先獲批的是它在后線的針對HER2陽性患者的治療適應癥，今年由于DB04的研究結果顯示了對HER2低表達的患者也能夠獲得優(yōu)于化療的療效，國外也批準了HER2低表達的適應癥。

對于TROP2抑制劑SG（戈沙妥珠單抗），首先在美國獲批的是三陰性乳腺癌的適應癥，今年國內也獲批了這個適應癥。另外，在近期TROPiCS-02研究顯示對于受體陽性的亞群SG也獲得了優(yōu)于化療的在后線治療的優(yōu)勢。未來，對于這個亞型也有很大的應用前景。

另外，還有一些藥物在研發(fā)中。例如國內的RC48，目前獲批的是HER2低表達和HER2陽性的胃癌及泌尿上皮腫瘤，乳腺癌領域還沒有相應的適應癥。我相信，在未來的一段時間，ADC藥物類藥物不斷涌現(xiàn)將會迎來“熱潮”，通過不同的靶點和載荷的藥物給患者帶來更好的療效。

梅斯醫(yī)學：

梅斯醫(yī)學：ADC類藥物使用過程中的不良反應有哪些？針對這些不良反應，我們應該如何進行監(jiān)測和管理？

袁芃教授：ADC藥物作為一種新型的靶向藥物，雖然為患者帶來了切實的臨床獲益，但同時也伴隨著不良反應的出現(xiàn)。不同ADC藥物的不良反應并不完全一致，主要因為：（1）針對不同受體使用不同抗體進行偶聯(lián)；（2）搭載不同化療藥物；（3）連接子的連接方式不同；（4）抗體/藥物比例、同質性等均有所差異。現(xiàn)在國內可及性最好的ADC藥物是T-DM1，經(jīng)驗也比較豐富。以T-DM1為例，最常見的不良反應是血小板減少，早期乳腺癌的KATHERINE研究，以及晚期的EMILIA研究、TH3RESA研究和KAMILLA研究等都提供了很多不良反應的相關數(shù)據(jù)。

總體而言，T-DM1血小板減少發(fā)生率約20%~38%，但是≥3級血小板減少的發(fā)生率是比較低的。在血小板減少的處理方面，目前已經(jīng)有《腫瘤治療相關血小板減少癥的臨床管理專家共識》可以參考。按照指南建議，對于血小板減少達到2級以上的患者，就應該給與最終處理。可考慮使用升血小板的藥物，如白介素-11、TPO及TPO受體激動劑等，使患者血小板的低谷不至于太低，促進機體可以更快恢復，從而保證ADC藥物的治療周期，提高患者的治療依從性，保證藥物的療效。除血小板減少外，T-DM1的不良反應還包括肝功能損傷、輸液相關反應等，對于這些普遍性的不良反應，臨床醫(yī)生都有比較豐富的經(jīng)驗進行應對和處理。

梅斯醫(yī)學：針對這些不良反應或不良事件，可以做劑量調整以優(yōu)化診療方案。具體的策略有哪些？

袁芃教授：不良反應一般有相應的調整策略。例如血小板減少、DS-8201特異性的間質性肺炎、戈沙妥珠單抗造成的中性粒細胞下降等。通用的調整策略為：（1）1 級大多無需特殊處理；（2）2 級需暫停給藥直至不良反應恢復至≤1 級，之后按原劑量給藥或降低1 個劑量水平（若恢復時間＞3 周）繼續(xù)治療；（3）3 ～4 級不良反應需暫停給藥直至不良反應恢復至≤1 級，之后降低1 個劑量水平繼續(xù)治療；若3 周內仍不恢復，應考慮終止治療。以上為當前已批準ADC 劑量調整的大致原則，臨床實踐中請務必遵照各個藥物最新版本說明書進行減量或終止治療。血小板減少的監(jiān)測的情況下，也是按照該原則進行調整的。

不良反應中，血小板的監(jiān)測尤為重要。以TDM1為例，在T-DM1給藥期間，出現(xiàn)血小板減少及時按說明書停藥及減量：

（1）計劃治療日時為2~3級(25000至<75000/mm3)

血小板計數(shù)恢復至≤1級(≥75000/mm3)后以相同劑量水平進行治療。如果患者因血小板減少癥需延遲2次給藥，應考慮降低一個劑量水平進行治療；

（2）任意時間達到4級(<25000mm3)

血小板計數(shù)恢復至≤1級(>75000/mm3)后降低一個劑量水平進行治療

#起始劑量3.6mg/kg

第一次降低劑量3mg/kg第二次降低劑量2.4mg/kg需進一步降低劑量終止治療。

梅斯醫(yī)學：

梅斯醫(yī)學：在精準醫(yī)療時代，ADC類藥物未來的發(fā)展趨勢是什么？

袁芃教授：在精準醫(yī)療時代，“精準”是指只打擊腫瘤細胞，而不打擊正常細胞。ADC藥物是未來的發(fā)展前景，目前大多數(shù)以單藥治療為主，多種藥物的聯(lián)合也是未來發(fā)展的方向，強強聯(lián)合往往能夠取得更好的效果。例如乳腺癌受體陽性的亞型，抗HER2藥物聯(lián)合內分泌治療等都是未來的發(fā)展方向。對于免疫治療，抗HER2或其它靶點的單抗在發(fā)揮作用的時候也需要積極免疫系統(tǒng)來配合。通過免疫檢查點抑制劑，來促進免疫“監(jiān)視”的作用，聯(lián)合ADC類藥物也可以達到更好的效果。

但具體的靶點不限一個，可能有多個靶點，多靶點聯(lián)合也是未來的發(fā)展方向?？梢詮乃幬锕に嚪矫娉霭l(fā)，例如雙抗針對兩個靶點的單克隆抗體的出現(xiàn)，在一個藥物上面進行聯(lián)合。也可以將不同的靶點一個藥物上進行聯(lián)合，如抗HER2的靶點或針對免疫的靶點，這也是未來的發(fā)展方向。

梅斯醫(yī)學

梅斯醫(yī)學：成立中國乳腺癌抗體藥物偶聯(lián)物安全性管理專家共識的初衷是什么？

袁芃教授：我們知道，現(xiàn)在ADC類藥物在治療中是一個新的領域。醫(yī)生要不斷的學習，首先要學習藥物的療效，其次是不良反應。在治療的時候如果出現(xiàn)預期以外的不良反應，尤其是嚴重的不良反應，可能會涉及患者的生命安全。這對醫(yī)生的臨床體驗，患者的管理都是不利的。如果在應用之前更好的了解不良反應，就可以得到更好的安全性的管理，對這些新藥的臨床起到促進和保障作用。截至目前，有3種ADC藥物（T-DM1、DS-8201、戈沙妥組單抗）在全球范圍內獲批用于乳腺癌治療，除了已經(jīng)在中國上市的TDM1以外，在2023年，另外兩種藥物也將可及；未來，也會有更多的ADC類藥物出現(xiàn)。

這也在不斷挑戰(zhàn)醫(yī)生的知識面，就是患者管理的理念具體怎么實現(xiàn)。乳腺癌逐漸傾向于一種慢性病管理，這時候更需要了解藥物的不良反應，對患者進行安全性管理，使患者獲得更好的療效的同時，得以安全的度過治療的階段。基于這些需求，我們聯(lián)合國內藥學和臨床領域的專家（外科、內科醫(yī)生，甚至放療科、病理科醫(yī)生等），通過MDT的方式來解決和預防這些不良反應，來給我們醫(yī)生、患者、家屬更為安全的治療保障。

梅斯醫(yī)學：

梅斯醫(yī)學：針對中國乳腺癌抗體藥物偶聯(lián)物安全性管理專家共識，您有哪些推薦建議嗎？

袁芃教授：ADC 作為腫瘤治療藥物中研發(fā)進展迅速的重要類別之一，無論是在乳腺癌還是其它實體瘤、血液病等方面都有了長足的發(fā)展。目前已經(jīng)有超過100種的ADC 藥物處于研發(fā)階段，未來可能處于“井噴式”的出現(xiàn)。這類藥物通常耐受性良好，但也有一些特殊的不良反應如T-DM1的血小板減少，DS-8201的間質性肺炎，戈沙妥珠單抗相關的中性粒細胞減少與腹瀉，神經(jīng)毒性等，這些都是以往化療藥物里很少出現(xiàn)的。

新藥的出現(xiàn)伴隨新的挑戰(zhàn)，患者獲益的同時也有一定的風險。對于醫(yī)生來說，在應用這些藥物前要了解和知曉如何處理這些不良反應，才能確定給這些患者治療。隨著這類藥物的不斷發(fā)展，可能會有類似更多的不良反應的出現(xiàn)，我們的共識專家組也會密切關注，定期更新共識，讓更多的新藥進入共識的管理過程中，讓醫(yī)、患者及家屬都能更好的了解這類藥物，為患者帶來更多益處。

審核 | 袁芃教授

編輯 | 尚曉娟

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