在雌激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的晚期乳腺癌中，芳香化酶抑制劑的獲得性耐藥通常源于ESR1突變的亞克隆，這些亞克隆可能對(duì)氟維司群敏感。PADA-1試驗(yàn)旨在探究在血液ESR1（bESR1）突變上升的基礎(chǔ)上，早期改變治療的有效性，同時(shí)評(píng)估氟維司群與帕博西尼聯(lián)合使用的整體安全性。

這是一項(xiàng)隨機(jī)的、開(kāi)放標(biāo)簽的3期臨床試驗(yàn)，招募了年滿18歲、ECOG表現(xiàn)狀態(tài)0-2分、雌激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者，檢測(cè)其芳香化酶抑制劑（來(lái)曲唑 2.5mg，阿那曲唑 1mg或依西美坦 25mg，1/日）和帕博西尼（125mg/日，連服3周，停1周）一線治療期間bESR1突變的上升情況。循環(huán)腫瘤DNA新出現(xiàn)或bESR1突變?cè)黾拥那覠o(wú)同時(shí)疾病進(jìn)展的患者被隨機(jī)（1:1）分至兩組，接受相同治療方案或改為氟維司群（500mg）+帕博西尼治療。主要終點(diǎn)是自隨機(jī)分組后的無(wú)進(jìn)展生存期和不良反應(yīng)。

兩組的無(wú)進(jìn)展生存率

2017年3月22日至2019年1月31日，共納入了1017位患者，其中279位（27%）出現(xiàn)bESR1突變上升，172位（17%）被隨機(jī)分至兩組：88位改為氟維司群+帕博西尼治療，84位繼續(xù)用原方案治療。截止2021年7月31日，從納入起中位隨訪了35.3個(gè)月，從隨機(jī)分組起中位隨訪了26.0個(gè)月。氟維司群+帕博西尼組和芳香化酶抑制劑+帕博西尼組從隨機(jī)分組起的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別是11.9個(gè)月和5.7個(gè)月（分層HR 0.61，p=0.0040）。

最常見(jiàn)的≥3級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)事件有中性粒細(xì)胞減少癥（70.3%）、淋巴細(xì)胞減少（6.5%）和血小板減少癥（2.0%）。在第2階段最常見(jiàn)的≥3級(jí)不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少癥（芳香化酶抑制劑+帕博西尼 vs 氟維司群+帕博西尼：41.7% vs 44.3%）和淋巴細(xì)胞減少（3.6% vs 4.5%）。31位（3.1%）患者經(jīng)歷了3級(jí)及以上的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件。

綜上，該研究結(jié)果顯示，早期靶向治療bESR1突變可為晚期乳腺癌患者帶來(lái)顯著的臨床效益。

原始出處：

Francois-Clement Bidard, et al. Switch to fulvestrant and palbociclib versus no switch in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor and palbociclib therapy (PADA-1): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet Oncology. September 29, 2022. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00555-1