芳香化酶抑制是一種有效的內(nèi)分泌療法，可阻斷絕經(jīng)后雌激素受體 （ER） 陽性乳腺癌患者的異位雌激素產(chǎn)生，但許多患者會產(chǎn)生耐藥性。

2022年11月22日，中山大學(xué)宋爾衛(wèi)及羅曼莉共同通訊在Nature Communications 發(fā)表題為“Long noncoding RNA DIO3OS induces glycolytic-dominant metabolic reprogramming to promote aromatase inhibitor resistance in breast cancer”的研究論文，該研究表明芳香酶抑制劑（AI）耐藥乳腺腫瘤表現(xiàn)出增強(qiáng)的有氧糖酵解特征，長非編碼RNA（lncRNA）DIO3OS上調(diào)，這與AI治療乳腺癌患者的預(yù)后不良相關(guān)。長期雌激素剝奪誘導(dǎo)ER陽性乳腺腫瘤細(xì)胞中DIO3OS表達(dá)，進(jìn)一步增強(qiáng)有氧糖酵解，促進(jìn)體外和體內(nèi)雌激素非依賴性細(xì)胞增殖。

在機(jī)制上，DIO3OS與聚嘧啶束結(jié)合蛋白1（PTBP1）相互作用，通過保護(hù)其3'UTR的完整性來穩(wěn)定乳酸脫氫酶A（LDHA）的mRNA，隨后上調(diào)LDHA表達(dá)并激活AI耐藥乳腺癌細(xì)胞中的糖酵解代謝。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了lncRNA在調(diào)節(jié)糖酵解代謝關(guān)鍵酶以響應(yīng)內(nèi)分泌治療中的作用，以及靶向DIO3OS逆轉(zhuǎn)ER陽性乳腺癌AI耐藥性的潛力。

有氧糖酵解，也稱為Warburg效應(yīng)，是癌癥能量代謝重塑最顯著的特征。腫瘤細(xì)胞更喜歡糖酵解途徑而不是氧化磷酸化，氧化磷酸化主要將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸。此外，糖酵解代謝產(chǎn)物為生物合成提供了必要的材料，賦予腫瘤細(xì)胞生長優(yōu)勢。具體來說，乳酸脫氫酶A（LDHA）負(fù)責(zé)將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，乳酸已被證明通過調(diào)節(jié)血管生成，轉(zhuǎn)移，治療耐藥性以及慢性炎癥和免疫逃逸來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。糖酵解抑制劑與放療或化療聯(lián)合使用可使腫瘤細(xì)胞對治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感，表明靶向異常糖代謝可能為逆轉(zhuǎn)癌癥的治療耐藥性提供新的策略。

約三分之二的乳腺癌表達(dá)雌激素受體-α（ERα，以下簡稱ER），需要內(nèi)分泌治療來抑制雌激素信號傳導(dǎo)依賴性腫瘤生長。芳香化酶抑制劑（AI）可以使芳香化酶失活，芳香化酶是一種將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的限制性酶，從而降低雌激素水平并抑制ER陽性乳腺癌細(xì)胞增殖。在絕經(jīng)后患者中，第三代AI藥物（來曲唑、阿那曲唑和依西美坦）已成為ER陽性乳腺腫瘤的一線輔助治療，其治療效果優(yōu)于曾經(jīng)是乳腺癌經(jīng)典內(nèi)分泌藥物他莫昔芬。

然而，對芳香酶抑制的獲得性耐藥性是輔助內(nèi)分泌治療失敗的主要原因，因此破譯ER陽性乳腺癌AI耐藥的分子機(jī)制至關(guān)重要且緊迫。在目前的研究中，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)集中在ER和其他生長因子受體信號傳導(dǎo)的失調(diào)上，而代謝重編程是惡性腫瘤的關(guān)鍵標(biāo)志之一，在獲得AI耐藥性時很少討論。

長鏈非編碼RNA（LncRNA）是長度超過200個核苷酸的轉(zhuǎn)錄本，缺乏蛋白質(zhì)編碼能力。迄今為止，許多研究已經(jīng)揭示了lncRNA作為在轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄后和表觀遺傳水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá)的關(guān)鍵分子，從而影響腫瘤發(fā)展的多個步驟。據(jù)報道，它可以調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中的有氧糖酵解。此前研究已經(jīng)證明外泌體lncRNA HISLA可以增強(qiáng)有氧糖酵解并誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的化學(xué)耐藥性。

盡管如此，lncRNA在AI耐藥ER陽性乳腺癌糖酵解改變中的作用及其機(jī)制需要進(jìn)一步闡明。在這項(xiàng)工作中，比較了AI治療ER陽性乳腺癌患者臨床樣本中的lncRNA表達(dá)譜，并確定DIO3OS是重編程AI耐藥乳腺腫瘤葡萄糖代謝的重要RNA調(diào)節(jié)因子。

文章模式圖（圖源自Nature Communications ）

靶向癌癥代謝成為改善抗癌治療的重要策略。隨著DIO3OS在經(jīng)歷AI耐藥的乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)增加，DIO3OS / PTBP1 / LDHA糖酵解級聯(lián)反應(yīng)的異常激活可能賦予腫瘤細(xì)胞代謝適應(yīng)，使它們能夠從AI引起的雌激素缺乏中存活下來。未來的轉(zhuǎn)化研究將側(cè)重于探索特定DIO3OS敲低的有效方法，以使乳腺癌細(xì)胞對AI治療重新敏感。

參考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34702-x