越來(lái)越多的證據(jù)表明，USP28可能成為癌癥治療的靶點(diǎn)。為了鑒定其抑制劑，研究者篩選了10萬(wàn)個(gè)合成化合物文庫(kù)，發(fā)現(xiàn)了3個(gè)具有顯著抑制活性的先導(dǎo)化合物，CT1001-1003。

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01209-2

近日，來(lái)自浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院的研究者們?cè)赟ignal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Identification of a class of potent USP25/28 inhibitors with broad-spectrum anti-cancer activity”的文章，該研究確定了一類有效的USP25/28抑制劑，顯示出廣泛的抗腫瘤活性。

這些化合物的優(yōu)化導(dǎo)致了CT1018，一種更強(qiáng)的抑制劑。CT1018與CT1002幾乎相同，只是它在3-氨基上是半甲基化的。有趣的是，3-氨基的完全甲基化幾乎殺死了抑制活性，用乙基取代甲基也導(dǎo)致了較弱的抑制劑。

這些結(jié)果表明，3-氨基的半甲基化是抑制活性的關(guān)鍵。然而，CT1018在基于細(xì)胞的檢測(cè)中是無(wú)效的。持續(xù)優(yōu)化導(dǎo)致CT1073和CT1113。這兩個(gè)化合物對(duì)USP28以及與之密切相關(guān)的USP25都有很強(qiáng)的抗藥性。

3-氨基半甲基化的重要性對(duì)CT1073也是如此，因?yàn)樗姆羌谆姹綜T1008是一種弱得多的抑制物。CT1113含有一個(gè)手性中心，一個(gè)對(duì)映體比另一個(gè)對(duì)映體更有效。這些化合物的特異性表現(xiàn)為對(duì)其他去泛素酶和SENP1缺乏高達(dá)10μ的活性。此外，研究者還用SPR儀測(cè)量了緩蝕劑與USP25/28之間的相互作用動(dòng)力學(xué)。I、CT1073和CT1113具有類似的USP25和USP28的KDS。

USP28抑制劑的鑒定

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研究者通過(guò)主要臟器的組織學(xué)檢查也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何明顯的變化。在腸道中，CT1113處理的小鼠的絨毛與對(duì)照組動(dòng)物的絨毛是難以區(qū)分的。令人驚訝的是，CT1113處理完全沒(méi)有破壞隱窩中的增殖(通過(guò)BrdU摻入測(cè)量)。

C-myc免疫組織化學(xué)染色顯示對(duì)照組有很強(qiáng)的c-myc表達(dá)，而CT1113處理的腸段c-myc表達(dá)明顯減少，這與免疫印跡分析的結(jié)果一致。然而，c-myc的表達(dá)在隱窩中持續(xù)存在，這表明盡管受到USP28的抑制，干細(xì)胞仍能保持c-myc的表達(dá)。

本研究結(jié)果提供了一種解釋，即CT1113處理沒(méi)有破壞隱窩中的增殖。此外，在睪丸中，CT1113給藥沒(méi)有引起組織結(jié)構(gòu)的任何異常，也沒(méi)有引起精原細(xì)胞的增殖?？傊芯空叽_定了一類有效的USP25/28抑制劑，顯示出廣泛的抗腫瘤活性。（ Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Jin Peng et al. Identification of a class of potent USP25/28 inhibitors with broad-spectrum anti-cancer activity. Signal Transduct Target Ther. 2022 Dec 8;7(1):393. doi: 10.1038/s41392-022-01209-2.