分子生物學的基本原理決定了蛋白是如何在細胞內(nèi)形成的，這分為兩個階段，即轉(zhuǎn)錄和翻譯。在轉(zhuǎn)錄過程中，儲存在DNA中的信息被復制到信使RNA（mRNA）中。隨后在翻譯過程中，核糖體根據(jù)mRNA上的指令，一次一個氨基酸地組裝蛋白。

對這一過程的理解是如此基礎，以至于從DNA到mRNA再到蛋白的信息流動的方向被稱為分子生物學的“中心教條”，這是諾貝爾獎得主Francis Crick創(chuàng)造的一個術語。自20年前系統(tǒng)生物學問世以來，科學家們一直試圖根據(jù)基因表達數(shù)據(jù)確定細胞如何調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和翻譯過程：哪些mRNA和蛋白在何種條件下產(chǎn)生的。

解讀細胞如何調(diào)節(jié)這些過程，將有助于深入了解細胞如何處理環(huán)境信息以調(diào)節(jié)其行為。這還將使得科學家們能夠制定精確操縱蛋白水平的策略---這是合成生物學的關鍵一步。在合成生物學中，科學家們尋求通過重新設計和重新改造基因及其相互作用來解決醫(yī)學、制造業(yè)和農(nóng)業(yè)中的問題。

在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校的研究人員首次發(fā)現(xiàn)，模式細菌大腸桿菌的基因表達變化幾乎完全發(fā)生在細胞生長時的轉(zhuǎn)錄階段。他們提供了一個簡單的定量公式，將調(diào)控控制與mRNA和蛋白水平聯(lián)系起來。相關研究結(jié)果發(fā)表在2022年12月9日的Science期刊上，論文標題為“Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria”。

論文通訊作者、加州大學圣地亞哥分校物理學與生物科學杰出教授Terry Hwa表示，“最終，我們提供的是一種定量關系，科學家們可以用它來解釋致病菌如何逃避抗生素治療和宿主免疫。在合成生物學的背景下，這將允許對細菌進行重新設計和重新改造，用于檢測和清理有毒廢物，或被送入體內(nèi)殺死癌細胞。”

分子生物學的中心法則是線性的，即從DNA到mRNA再到蛋白。這在單個基因?qū)用嫔虾芎唵危簡右粋€基因，制造mRNA，利用mRNA制造蛋白。通常，生物學家認為基因調(diào)控是線性的，因為他們設計的實驗只改變單個基因或少數(shù)幾個基因，而不會對整個細胞系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響。

調(diào)控大腸桿菌基因表達的原則。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abk2066。

根據(jù)這一思路，制造兩倍多的mRNA將產(chǎn)生兩倍多的蛋白；然而，當從系統(tǒng)層面考慮，所有基因都在一起時，這是不正確的，關于中心法則的線性思維方式是不成立的。

這是因為細胞必須處理某些全局約束。例如，細胞中的總蛋白濃度近似恒定。當環(huán)境發(fā)生變化，細胞通過調(diào)節(jié)某些基因的表達來適應時，這些全局約束不僅迫使這些基因的表達發(fā)生額外變化，還迫使其他不受直接調(diào)控的基因表達發(fā)生額外的變化。

雖然系統(tǒng)生物學家在編寫方程來模擬基因表達時沒有考慮這些全局約束，但Hwa團隊從相反的角度來看待這個問題。他們從這些全局約束開始，然后用絕對測量進行定量陳述，而不是通常使用的相對測量。

Hwa說，“我們投入了大量的時間和精力來定量確定這些變化，這樣我們就可以過濾掉那些在全局范圍內(nèi)真正分散注意力的微小變化。絕對的定量測量將使得人們能夠定量地將mRNA水平與蛋白水平聯(lián)系起來，反之亦然。人們不能根據(jù)相對的測量來做出這樣的陳述。”

Hwa認為，這項研究將重塑世界各地生物學教科書和課堂上教授基因表達和調(diào)控的方式，并表示這已與他目前在自己課堂上教授的內(nèi)容相悖。

控制基因表達是一個復雜的過程。一個好的設計規(guī)則是必不可少的，這樣同一個遺傳回路就可以在多種條件下工作。目前，科學家們經(jīng)?？吹剿麄冊谝环N環(huán)境下花費大量精力開發(fā)的遺傳回路在另一種環(huán)境中失效。

Hwa表示，“我們使用了錯誤的框架。如今，這項研究了一個簡單的配方，可以用來破譯細菌反應中的基因-基因相互作用，并可以用來在合成生物學中更有效地設計遺傳回路，幫助解決生物技術和健康科學中的一些世界緊迫問題。”（ Bioon.com）

參考資料：

Rohan Balakrishnan et al. Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria. Science, 2022, doi:10.1126/science.abk2066.