近日，清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授課題組在 Aging Cell 期刊發(fā)表了題為：Decreased Enterobacteriaceae translocation due to gut microbiota remodeling mediates the alleviation of premature aging by a high-fat diet 的研究論文。

隨著全世界范圍內(nèi)人口老齡化的加劇，衰老和衰老相關(guān)疾病給個(gè)人、家庭和社會帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，減緩衰老和預(yù)防衰老相關(guān)疾病成為目前科學(xué)研究的熱點(diǎn)問題。此前，王釗課題組已報(bào)道高脂飲食緩解SIRT6敲除小鼠代謝異常和多組織器官萎縮等衰老相關(guān)機(jī)體過度消耗表征，并將小鼠壽命由4周齡延長至26周齡（雄性）或38周齡（雌性）。在此基礎(chǔ)上，這項(xiàng)新研究著眼于腸道菌群，重點(diǎn)探討腸道菌群在高脂飲食改善早衰過程中發(fā)揮的重要功能。

越來越多的證據(jù)表明腸道菌群在衰老及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的主導(dǎo)作用，飲食干預(yù)能夠重塑菌群并顯著影響機(jī)體代謝、營養(yǎng)平衡甚至免疫系統(tǒng)功能。近些年來，研究人員發(fā)現(xiàn)提高飲食中脂肪供能占比（如高脂飲食、生酮飲食）能夠增強(qiáng)自然衰老小鼠或早衰小鼠的運(yùn)動、記憶功能，降低死亡率以及延長健康壽命等。然而，腸道菌群在其中發(fā)揮的作用知之甚微。因此，這項(xiàng)研究圍繞“高脂飲食重塑SIRT6敲除小鼠腸道菌群，進(jìn)而改善衰老相關(guān)表型”這一假設(shè)開展研究并嘗試解釋其中機(jī)制。

封面示意圖

研究成果

1、將SIRT6敲除小鼠腸道菌群移植給年輕野生小鼠后可誘導(dǎo)野生小鼠出現(xiàn)加速早衰相關(guān)表型

SIRT6敲除小鼠呈現(xiàn)典型的腸道菌群失調(diào)表征，包括菌群多樣性減少，糞便中短鏈脂肪酸水平降低，益生菌Bacteroidetes豐度下降及致病菌Enterobacteriaceae、Verrucomicrobiaceae、Proteobacteria、Prevotellaceae等豐度增高。將SIRT6 KO小鼠腸道菌群移植給年輕野生小鼠，野生小鼠出現(xiàn)加速衰老相關(guān)表型，具體表現(xiàn)為白色粗糙毛發(fā)增多、血糖水平降低、脂肪積累減少、多組織器官炎癥因子（TNFα、IL-1β、IL-6）和衰老標(biāo)志物（P16、P21）表達(dá)水平增加等。

圖一：將SIRT6敲除小鼠腸道菌群移植給年輕野生小鼠后可誘導(dǎo)野生小鼠出現(xiàn)加速早衰相關(guān)表型

2、將年輕野生小鼠腸道菌群移植給SIRT6 KO小鼠后可改善KO小鼠衰老相關(guān)表型

通過菌群移植，野生小鼠菌群能夠延長SIRT6 KO小鼠的壽命，并在一定程度上改善了KO小鼠的菌群失調(diào)，包括增加菌群多樣性、降低Enterobacteriaceae、Verrucomicrobiaceae、Proteobacteria、Prevotellaceae等致病菌豐度，同時(shí)，接受菌群移植的SIRT6 KO小鼠多組織器官的炎癥和衰老水平均顯著降低。此結(jié)果進(jìn)一步支持菌群失調(diào)在SIRT6 KO小鼠早衰過程中的重要促進(jìn)作用。

圖二：將年輕野生小鼠腸道菌群移植給SIRT6 KO小鼠后可改善KO小鼠衰老相關(guān)表型

3、腸道中Escherichia coli的過度生長是加速衰老的關(guān)鍵誘因

通過比較野生小鼠、SIRT6 KO小鼠、接受SIRT6 KO菌群移植的野生小鼠、接受野生小鼠菌群移植的SIRT6 KO小鼠等不同組小鼠的菌群結(jié)構(gòu)，結(jié)果指向Escherichia coli 可能是誘導(dǎo)衰老的關(guān)鍵菌種。已有報(bào)道 Escherichia coli的過度生長將導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌向其他內(nèi)臟器官移位并進(jìn)一步加速組織損傷，本研究發(fā)現(xiàn)小鼠脾臟、肝臟、腎臟中Enterobacteriaceae移位與Escherichia coli豐度變化呈現(xiàn)一致性。分離、培養(yǎng)SIRT6 KO小鼠糞便中的Escherichia coli并灌胃給野生小鼠，該小鼠組織器官中衰老標(biāo)志物的表達(dá)水平顯著升高。

圖三：腸道中Escherichia coli的過度生長是加速衰老的關(guān)鍵誘因

4、高脂飲食顯著降低腸道內(nèi)Escherichia coli豐度及內(nèi)臟器官Enterobacteriaceae移位

高脂飲食在提高SIRT6 KO小鼠存活率、改善低血糖癥的同時(shí)，也重塑其菌群，尤其是顯著減少Escherichia coli水平及內(nèi)臟器官Enterobacteriaceae移位。將飲食干預(yù)后的SIRT6 KO小鼠菌群再次移植給KO小鼠，依舊能夠有效降低KO小鼠組織器官中炎癥因子和衰老標(biāo)志物的表達(dá)水平。

圖四：高脂飲食顯著降低腸道內(nèi)Escherichia coli豐度及內(nèi)臟器官Enterobacteriaceae移位

研究結(jié)論

綜上所述，該研究系統(tǒng)地闡述了菌群失調(diào)在SIRT6敲除小鼠衰老過程中的重要促進(jìn)作用，以及高脂飲食能夠通過重塑腸道菌群進(jìn)而減緩SIRT6敲除小鼠早衰。該研究成果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了基于菌群改善的膳食方案有望成為預(yù)防衰老或治療衰老相關(guān)疾病的潛在手段。

衰老和長壽，是人類永恒的話題，很多人不懼死亡的降臨，但卻非常害怕衰老的到來。未來，王釗教授課題組將繼續(xù)圍繞衰老及其干預(yù)開展相關(guān)研究工作。干預(yù)衰老本身不是治療某一具體的疾病，而是一場巨大的醫(yī)療衛(wèi)生模式的變革：讓我們更加健康、遠(yuǎn)離衰老相關(guān)疾病，壓縮相關(guān)疾病或失能/失智的時(shí)間、延長個(gè)體乃至群體的健康壽命，并籍此減少個(gè)人疾苦、家庭壓力、和社會負(fù)擔(dān)。也許只是如攝食等生活方式的改變，即可改變?nèi)祟愃ダ系乃俾屎瓦M(jìn)程。相信隨著生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)的發(fā)展，“健康老齡化”的實(shí)現(xiàn)指日可待。