兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）是一種罕見但可能威脅生命的疾病。這種疾病通常在SARS-CoV-2感染大約四周后發(fā)生，具有廣泛的癥狀，比如發(fā)燒、嘔吐和心肌炎，可導(dǎo)致住院治療。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的最新數(shù)字，各州已經(jīng)報告了大約9000例MIS-C病例，有71例死亡。

一項新的研究首次揭示了一些感染了SARS-CoV-2的兒童會患上MIS-C的潛在遺傳原因。相關(guān)研究結(jié)果于2022年12月20日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Inborn errors of OAS–RNase L in SARS-CoV-2–related multisystem inflammatory syndrome in children”。

這一結(jié)果植根于克利夫蘭診所勒納研究所癌癥生物學(xué)系的Robert Silverman博士40多年的研究。這項新的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白OAS和RNase L的基因突變增加了一些免疫細胞類型的炎癥反應(yīng)。這種變化可導(dǎo)致包括心臟、肺部、腎臟和胃腸道在內(nèi)的多個器官的炎癥。在這項研究中，在一小部分MIS-C患兒中發(fā)現(xiàn)了突變。

OAS蛋白是由干擾素誘導(dǎo)的，作為對抗病毒的第一道防線。在檢測到病毒的雙鏈RNA后，OAS蛋白激活RNase L以防止病毒增殖和擴散。

Silverman博士說，“RNase L就像剪刀一樣，切割被翻譯成蛋白---包括引起炎癥的稱為細胞因子的蛋白---的信使RNA（mRNA）。在MIS-C中，這些常染色體隱性突變要么阻止RNase L剪刀的運作（OAS突變），要么阻止RNase L剪刀的產(chǎn)生（RNase L突變）。這些發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)于OAS-RNase L如何預(yù)防這種嚴重的無法解釋的COVID-19并發(fā)癥的重要見解。”

Silverman博士的實驗室研究干擾素在免疫反應(yīng)中的作用，著重關(guān)注OAS-RNase L途徑。Silverman團隊與洛克菲勒大學(xué)的Jean-Laurent Casanova醫(yī)學(xué)博士及其團隊合作，部分上通過分析MIS-C患者的DNA序列數(shù)據(jù)，與其他感染了SARS-CoV-2但沒有患上MIS-C的兒童進行對比，發(fā)現(xiàn)了這些突變。

MIS-C患者的OAS1, OAS2和RNASEL雙等位基因變異。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abo3627。

Casanova博士說，“我們的發(fā)現(xiàn)通過闡明MIS-C的分子、細胞和免疫學(xué)基礎(chǔ)，提高了對這種疾病的認識。我們通過分析MIS-C患者的DNA序列數(shù)據(jù)，與其他感染了SARS-CoV-2但沒有患上MIS-C的兒童進行比較，確定了這些突變。其中一個關(guān)鍵的研究問題是，在攜帶這些突變的病例中，是病毒增殖增加還是過度的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了MIS-C。我們的結(jié)果支持了后一種解釋。”

作為國際合作的一部分，Casanova團隊確定了這些突變對OAS-RNase L途徑的具體影響。這包括篩選幾十個突變基因，確定對RNA的影響，然后將這些結(jié)果與這種疾病聯(lián)系起來。

Silverman博士說，“我們的團隊利用我多年來對這兩種酶的了解來獲得這項研究需要的功能數(shù)據(jù)。本質(zhì)上，這驗證了這些突變對功能的影響。”

Silverman博士的實驗室還貢獻了非商業(yè)化的試劑，合成了一種激活RNase L并使它裂解RNA的小分子。這項研究確定這些突變在分子水平上導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)的加劇。

有關(guān)這些突變以及它們?nèi)绾斡绊懨庖邫C制的知識可能為其他導(dǎo)致慢性炎癥的疾病提供更多信息，比如臨床表現(xiàn)與MIS-C相似的川崎病。（ Bioon.com）

參考資料：

1. Robert Silverman et al. Inborn errors of OAS–RNase L in SARS-CoV-2–related multisystem inflammatory syndrome in children. Science, 2022, doi:10.1126/science.abo3627.

2. Research identifies potential genetic cause for MIS-C complication following COVID-19 infection
https://medicalxpress.com/news/2022-12-potential-genetic-mis-c-complication-covid-.html