EGFR是肺癌常見(jiàn)的靶點(diǎn)，特別是針對(duì)EGFR 19del、21號(hào)外顯子L858R及T790M等經(jīng)典突變，罕見(jiàn)突變包括G719X（ex18）、S768I（ex20）、L861Q（ex 21），其他罕見(jiàn)突變?nèi)?8del、E709X、19ins和復(fù)合突變等。今天小編就為大家盤(pán)點(diǎn)一下EGFR突變NSCLC的治療。

 

part·1

 

EGFR常見(jiàn)突變——

三代EGFR-TKI紛紛挺進(jìn)一線

 

2003 年吉非替尼的問(wèn)世，開(kāi)啟了第一代 EGFR 靶向藥治療 NSCLC 的時(shí)代篇章！一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，二代藥物阿法替尼、達(dá)克替尼，三代藥物奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼也接踵而來(lái)！

 

1.奧希替尼

 

2019年8月，基于FLAURA研究數(shù)據(jù)，中國(guó)NMPA正式批準(zhǔn)奧希替尼用于EGFR敏感突變(19號(hào)外顯子缺失或L858R突變)的NSCLC一線治療。 

 

FLAURA研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估奧希替尼單藥（80mg PO QD，n=279）或標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKIs治療（SoC，包括吉非替尼 250mg PO QD或厄洛替尼 150mg PO QD，n=277）一線治療EGFR敏感突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的療效和安全性。

 

主要終點(diǎn)PFS首先達(dá)到陽(yáng)性：無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到18.9個(gè)月，相較對(duì)照組10.2個(gè)月，延長(zhǎng)了8.7個(gè)月，HR=0.46，降低了54%的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)！

 

關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)OS實(shí)現(xiàn)歷史性突破達(dá)到陽(yáng)性終點(diǎn)，在FLAURA研究中，盡管有1/3的使用一代TKI的患者耐藥后交叉到了奧希替尼組（即對(duì)照組中1/3數(shù)據(jù)是一代/二代耐藥后序貫奧希替尼的數(shù)據(jù)），但是最終的總生存時(shí)間，奧希替尼一線使用組仍然達(dá)到38.6個(gè)月，相比一代TKI組31.8個(gè)月的中位OS，延長(zhǎng)了6.8個(gè)月的生存時(shí)間，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及臨床意義（HR=0.799，P=0.0462）！兩組3年生存率為54% vs 44%。

 

這是EGFR-TKI藥物在EGFR陽(yáng)性人群的首次OS突破！也表明1/2代+3代的序貫?zāi)Ｊ剑谏娅@益上并不及一線直接用三代TKI奧希替尼。

 

2.阿美替尼

 

阿美替尼是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的三代表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，更能透過(guò)血腦屏障。其Ⅲ期AENEAS研究結(jié)果驚艷眾人！

 

AENEAS研究是一項(xiàng)評(píng)價(jià)阿美替尼作為一線治療方案療效和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期研究。試驗(yàn)共納入429例攜帶EGFR19外顯子缺失或L858R突變的晚期NSCLC患者，并將他們1:1隨機(jī)接受阿美替尼或吉非替尼治療，治療直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受。

 

研究主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總生存（OS），客觀緩解率（ORR），反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DoR）和安全性。

 

研究結(jié)果顯示，使用阿美替尼作為一線治療的患者，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及持續(xù)緩解時(shí)間（DoR）均顯著延長(zhǎng)——mPFS 19.3個(gè)月 vs 9.9個(gè)月（HR 0.46 , P<0.0001），mDoR 18.1個(gè)月 vs 8.3個(gè)月（HR 0.38 , P<0.0001）。

 

安全性方面，盡管阿美替尼組治療持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)（中位463天vs 254天），但是皮疹、腹瀉、AST/ALT升高和治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件（4.2% vs 11.2%）發(fā)生率更低。

 

3. 伏美替尼

 

今年7月，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)公示，艾力斯醫(yī)藥的甲磺酸伏美替尼片（商品名：艾弗沙）新適應(yīng)癥已獲得正式批準(zhǔn)，用于具有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外顯子19缺失（19DEL）或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。

 

伏美替尼獲批一線治療NSCLC的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，是基于一項(xiàng)名為FURLONG的隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照的多中心3期注冊(cè)臨床研究結(jié)果，旨在對(duì)比伏美替尼與吉非替尼一線治療EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性。

研究結(jié)果表明，伏美替尼治療組的IRC評(píng)估的中位PFS為20.8（17.8-23.5）個(gè)月， 相比吉非替尼組11.1（9.7-12.5）個(gè)月，取得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善, 風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.44 （95%CI 0.34-0.58，p<0.0001），降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)56%。

 

part·2

EGFR難治突變——

迎來(lái)兩款重磅新藥

 

0.1% - 4%的肺癌患者也會(huì)發(fā)生EGFR外顯子20插入突變（EGFR 20Ins），該突變對(duì)EGFR-TKI靶向治療不敏感，因此被稱(chēng)之為難治突變。

 

1.amivantamab

 

2021年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)強(qiáng)生公司研發(fā)生產(chǎn)的EGFR/c-Met雙抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治療鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)該類(lèi)突變的藥物。

 

Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的雙特異抗體，屬于EGFR和MET雙靶的單抗靜脈輸注型藥物，與既往的EGFR口服TKI決然不同。該雙抗采用1+1的非對(duì)稱(chēng)形式（IgG1），抗體的一個(gè)Fab結(jié)合cMet靶點(diǎn)，另外一個(gè)Fab結(jié)合EGFR靶點(diǎn)。帶有兩個(gè)單點(diǎn)突變的抗體先分別在兩個(gè)細(xì)胞株中進(jìn)行生產(chǎn)，并進(jìn)行純化。純化后的兩個(gè)單克隆抗體在體外按照一定比例混合，經(jīng)過(guò)還原和氧化處理形成異源二聚體雙特異抗體，且具有ADCC效應(yīng)。

 

 

該批準(zhǔn)是基于2020年WCLC會(huì)議上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab單藥療法隊(duì)列的陽(yáng)性結(jié)果，該研究共納入81例既往接受過(guò)一線鉑類(lèi)化療的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病進(jìn)展后均接受Amivantamab治療。體重<80kg的患者接受1050 mg劑量，體重≥80 kg患者的劑量為1400 mg。

 

中位隨訪9.7個(gè)月后， 客觀緩解率（ORR）為40%，其中完全緩解率CR為4%，部分緩解率PR為36%，中位緩解時(shí)間DoR為11.1個(gè)月。臨床獲益率（定義為在至少兩次疾病評(píng)估中完全或部分緩解或疾病穩(wěn)定）為74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI來(lái)說(shuō)，療效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在進(jìn)行，這是Amivantamab一線挑戰(zhàn)EGFR 20ins標(biāo)準(zhǔn)化療的大型開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的III期研究。

 

 

進(jìn)一步分析顯示，ctDNA或具有一定的療效預(yù)測(cè)作用，Amivantamab對(duì)不同插入?yún)^(qū)域EGFR 20ins均被證實(shí)有效。其中Helical Region（n=1）ORR高達(dá)100%；Near Loop (n=54) ORR為41%；Far Loop(n=8) ORR為25%。 

 

 

amivantamab在安全性方面基本可控，≥3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為16%，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)：皮疹，與輸液有關(guān)的反應(yīng)，指甲或腳趾甲周?chē)钠つw感染，肌肉和關(guān)節(jié)疼痛，呼吸急促，惡心，疲勞，小腿或手或面部腫脹，潰瘍?？谇?，咳嗽，便秘，嘔吐和某些血液檢查的變化。

 

2.mobocertinib

 

2021年9月15日，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了武田制藥的mobocertinib上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥為用于治療在含鉑化療治療期間或治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的EGFR 20ins患者。Mobocertinib是武田研發(fā)的一種新型、高選擇性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），作為EGFR 20ins第二款獲批藥物，可以說(shuō)是眾望所歸！

 

該決定是基于一項(xiàng)試驗(yàn) NCT02716116 1/2 期的結(jié)果。

 

試驗(yàn)的第 1 部分采用劑量遞增的 3+3 設(shè)計(jì)，納入了 ECOG 體能狀態(tài)低于2 的晚期 NSCLC 患者。其中6 名患者之前接受過(guò)鉑類(lèi)治療。

 

在研究的第二部分，即擴(kuò)展階段，在以下 7 個(gè)隊(duì)列中以 160 毫克的日劑量對(duì)莫博替尼進(jìn)行了評(píng)估：

 

隊(duì)列 1（n = 22）：既往接受過(guò)鉑類(lèi)治療、患有難治性EGFR外顯子 20 插入陽(yáng)性疾病且沒(méi)有活動(dòng)性、可測(cè)量的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 轉(zhuǎn)移的患者；

 

隊(duì)列 2：患有難治性疾病和HER2外顯子 20 插入或點(diǎn)突變且沒(méi)有活動(dòng)性、可測(cè)量的 CNS 轉(zhuǎn)移的患者；

 

隊(duì)列 3：患有難治性疾病和EGFR或HER2外顯子 20 插入或點(diǎn)突變以及可測(cè)量的活動(dòng)性 CNS 轉(zhuǎn)移的患者；

 

隊(duì)列 4：初治患者或患有其他EGFR突變（有或沒(méi)有T790突變、罕見(jiàn)EGFR突變）的難治性疾病患者；

 

隊(duì)列 5：先前對(duì) EGFR TKI 有反應(yīng)的難治性疾病和EGFR外顯子 20 插入患者；

 

隊(duì)列 6：EGFR外顯子 20 插入的初治患者；

 

隊(duì)列 7：具有EGFR / HER2突變的難治性疾病和其他腫瘤類(lèi)型（非 NSCLC）患者；

 

該試驗(yàn)的第 3 部分包括一個(gè) EXCLAIM 擴(kuò)展隊(duì)列，該隊(duì)列包括 96名先前接受過(guò)鉑類(lèi)治療的EGFR外顯子 20 插入陽(yáng)性患者（n = 86）。

 

在 2021 年 ASCO 年會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)，患者的客觀緩解率（ORR）為28%，疾病控制率（DCR）為78% ，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR)為 17.5 個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS）為 7.3 個(gè)月，中位總生存期（OS）為 24 個(gè)月。

 

在安全性方面，安全性與EGFR TKI的已知安全性一致，有22%-25%的患者發(fā)生了AE，需要調(diào)整減少劑量，10%-17%的患者因發(fā)生AE停止治療。

 

 

除了兩款獲批上市的藥物，還有一些在研藥物展現(xiàn)很好的療效。

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