有研究指出，肝癌在46個(gè)國(guó)家中是癌癥死亡的三大原因之一，且新發(fā)病例和相關(guān)死亡率預(yù)計(jì)未來(lái)將會(huì)急劇上升；到2040年，預(yù)計(jì)將有140萬(wàn)人被診斷為肝癌，肝癌新病例數(shù)較2020年將增加55%；到2040年，將有130萬(wàn)人死于肝癌，肝癌死亡率較2020年也會(huì)增加56.4%。

 

近年來(lái)，科學(xué)家們?cè)谌祟惛伟┭芯款I(lǐng)域進(jìn)行了大量研究，也取得了大量重要的研究成果，本文中，小編就對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行整理，分享給大家！

 

【1】Science子刊：衰老的肝星狀細(xì)胞觸發(fā)肥胖相關(guān)肝癌機(jī)制

 doi：10.1126/sciimmunol.abl7209

 

在點(diǎn)一份額外的炸薯?xiàng)l之前，需要再考慮一下了。它可能會(huì)導(dǎo)致患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。作為一種也可能導(dǎo)致肝癌的脂肪性肝病，非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis， NASH）的病例在增加，然而有效的治療方法仍然難以找到。

 

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自日本大阪公立大學(xué)和東京理科大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員向抑制和治療NASH相關(guān)的肝癌邁出了潛在的一步，他們利用肥胖小鼠的研究解釋了腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞附近的細(xì)胞膜孔所分泌的蛋白對(duì)肝癌產(chǎn)生的重要性，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Gasdermin D–mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma”。

 

圖片來(lái)源：Cellular and Molecular Life Sciences, 2020, doi:10.1007/s00018-019-03420-x。

 

雖然癌細(xì)胞本身顯然是有害的，但鄰近的細(xì)胞，包括所謂的“腫瘤微環(huán)境”中與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞，也會(huì)在癌癥產(chǎn)生中起到一定作用。論文通訊作者Naoko Ohtani教授解釋說(shuō)，“在肥胖相關(guān)的肝臟腫瘤微環(huán)境中，稱為‘肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell）’的成纖維細(xì)胞變得衰老。”這導(dǎo)致它們表現(xiàn)出衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），在這種表型中，它們釋放出一系列通過(guò)抑制抗腫瘤免疫力來(lái)促進(jìn)癌癥的蛋白。SASP因子等蛋白被釋放出來(lái)并加速腫瘤產(chǎn)生的機(jī)制仍不清楚。

 

Ohtani教授及其團(tuán)隊(duì)試圖通過(guò)給易患癌癥的小鼠喂食高脂肪飲食并研究肥胖引起的肝癌來(lái)揭開這一機(jī)制。他們首先進(jìn)行了全面的基因表達(dá)分析，以確定哪些SASP因子是由肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生的，然后研究它們是如何被釋放出來(lái)的；SASP因子IL-1β和IL-33被發(fā)現(xiàn)是肝癌生長(zhǎng)的兩個(gè)關(guān)鍵促進(jìn)因子。它們的釋放主要發(fā)生在兩個(gè)階段。Ohtani教授闡述說(shuō)，“首先，高脂肪飲食削弱了腸道屏障功能，導(dǎo)致脂磷壁酸（lipoteichoic acid）在肝臟中遷移和積累。第二，積累的脂磷壁酸刺激了galdermin D蛋白的裂解。這反過(guò)來(lái)又形成了細(xì)胞膜孔，肝星狀細(xì)胞通過(guò)這些細(xì)胞膜孔將IL-1β和IL-33輸出或釋放。”

 

【2】Hepatology：腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)炎性微環(huán)境促進(jìn)肝癌的發(fā)生

doi：10.1002/hep.32738

 

肝細(xì)胞癌仍然是全球癌癥相關(guān)死亡的重要原因。肝細(xì)胞癌相對(duì)隱匿性較強(qiáng)，一般診斷為晚期，預(yù)后較差。此外，肝細(xì)胞癌的異質(zhì)性降低了靶向治療的有效性。這些事實(shí)促使我們把重點(diǎn)放在預(yù)防肝癌上。然而，目前對(duì)肝癌發(fā)生的機(jī)制尚不完全清楚，這極大地限制了肝癌的預(yù)防。

 

越來(lái)越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是肝臟受損局部組織和腫瘤微環(huán)境的家園。慢性炎癥被認(rèn)為是原發(fā)性肝癌的主要特征。然而，內(nèi)源性MSCs在炎癥環(huán)境中的特征及其在肝癌發(fā)生中的作用尚不清楚。

 

近日，來(lái)自第二軍醫(yī)大學(xué)附屬第三醫(yī)院的研究者們?cè)贖epatology雜志上發(fā)表了題為“AIF1 + CSF1R + MSCs， induced by TNF-α， act to generate an inflammatory microenvironment and promote hepatocarcinogenesis”的文章，該研究結(jié)果表明，動(dòng)員到損傷部位的MSCs可以被巨噬細(xì)胞培養(yǎng)。反過(guò)來(lái)，受過(guò)刺激的MSCs參與了慢性炎癥微環(huán)境的產(chǎn)生和促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

 

在本研究中，研究者采用單細(xì)胞RNA測(cè)序的方法，鑒定了肝癌發(fā)生前存在于微環(huán)境中的一個(gè)非炎癥相關(guān)的MSCs亞群，即AIF1+CSF1R+MSCs。進(jìn)一步，研究者發(fā)現(xiàn)這一MSCs亞群很可能是由腫瘤壞死因子-α刺激通過(guò)TNFR1SIRT1途徑誘導(dǎo)的。在大鼠原發(fā)性肝癌模型中，研究者發(fā)現(xiàn)高表達(dá)SIRT1的MSCs(Ad-Sirt1-MSCs)促進(jìn)巨噬細(xì)胞募集，并通過(guò)分泌CCL5協(xié)同促進(jìn)肝癌的發(fā)生。有趣的是，Ad-Sirt1-MSCs中巨噬細(xì)胞的耗盡或CCL5表達(dá)的下調(diào)減弱了Ad-Sirt1-MSCs對(duì)肝臟炎癥和肝癌發(fā)生的促進(jìn)作用。最后，研究者證明SIRT1通過(guò)激活A(yù)KT/HIF1α信號(hào)軸上調(diào)MSC中CCL5的表達(dá)。

 

【3】JAMA Netw Open：警惕！攜帶特定基因突變、且肥胖及過(guò)度飲酒會(huì)讓個(gè)體患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加近30倍！

doi：10.1001/jamanetworkopen.2022.34221

 

眾所周知，過(guò)度飲酒和肥胖會(huì)增加機(jī)體患肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，但擁有這些因素的個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)卻并不相同。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志JAMA Network Open上題為“Synergistic Associations of PNPLA3 I148M Variant， Alcohol Intake， and Obesity With Risk of Cirrhosis， Hepatocellular Carcinoma， and Mortality”的研究報(bào)告中，來(lái)自貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)結(jié)合飲酒和肥胖一起考慮時(shí)，名為PNPLA3的關(guān)鍵遺傳突變風(fēng)險(xiǎn)因素或許在增加機(jī)體肝硬化、肝癌和肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)上發(fā)揮著一定的協(xié)同作用。

 

文章中，研究人員對(duì)來(lái)自英國(guó)生物樣本庫(kù)中40多萬(wàn)名個(gè)體進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，旨在評(píng)估是否PNPLA3突變體的狀態(tài)能幫助對(duì)肥胖的重度飲酒人群進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)分類，這些因素中的任何一種都會(huì)增加機(jī)體患肝病的風(fēng)險(xiǎn)，但研究結(jié)果表明，當(dāng)一個(gè)人同時(shí)具備上述三種因素時(shí)，其患肝病的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)大幅增加。

 

研究者表示，相比未攜帶者而言，攜帶上述三種風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體患肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)是前者的17.5倍，而僅攜帶PNPLA3突變體的個(gè)體患肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)則是1.75倍，僅肥胖的個(gè)體患肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)是1.76倍，僅過(guò)度飲酒的個(gè)體患肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)是2.35倍；攜帶這三種風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)是未攜帶者的30.1倍，發(fā)生肝臟疾病相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)則是21.8倍。

 

圖片來(lái)源：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2796933

研究者Hyunseok Kim博士說(shuō)道，PNPLA3突變體對(duì)于改善肝臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)分層至關(guān)重要，比如，攜帶PNPLA3突變體的個(gè)體會(huì)更加積極地接受關(guān)于飲酒習(xí)慣和BMI的相關(guān)資訊，其或許也可能是采取更多預(yù)防性措施的候選個(gè)體，比如更頻繁地進(jìn)行篩查以及進(jìn)行高級(jí)別的成像分析。本文研究提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)來(lái)研究PNPLA3、肥胖和過(guò)度飲酒在肝臟疾病風(fēng)險(xiǎn)中的預(yù)后作用；研究者Amos表示，我們并不經(jīng)常會(huì)看到這種戲劇性的發(fā)現(xiàn)，因此我們對(duì)這些結(jié)果的臨床意義感到非常興奮。

 

【4】Science子刊：增加細(xì)胞中線粒體和脂質(zhì)的周轉(zhuǎn)或能降低機(jī)體患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)

 doi：10.1126/sciadv.abo2510

 

飲酒和丙肝病毒感染是引發(fā)肝細(xì)胞癌的已知風(fēng)險(xiǎn)因素，肝細(xì)胞癌是一種最常見的肝癌形式；除了這些因素外，肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪肝如今也逐漸成為西方社會(huì)中人群患肝細(xì)胞癌的主要促進(jìn)因素，然而目前研究人員并不清楚肥胖所誘導(dǎo)的肝癌發(fā)生背后的分子機(jī)制和原因。

 

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Science Advances上題為“Lipid droplet turnover at the lysosome inhibits growth of hepatocellular carcinoma in a BNIP3-dependent manner”的研究報(bào)告中，來(lái)自芝加哥大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)對(duì)小鼠模型進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，剔除BNIP3蛋白或會(huì)降低線粒體和脂滴的周轉(zhuǎn)率，從而導(dǎo)致脂肪肝發(fā)生，最終誘發(fā)機(jī)體患上肝癌，在人類肝癌中，研究者發(fā)現(xiàn)，缺失BNIP3的表達(dá)或許與脂質(zhì)水平增加及患者預(yù)后較差直接相關(guān)。

 

研究者Kay Macleod博士說(shuō)道：“我們的實(shí)驗(yàn)室非常感興趣研究在正常生理狀況下線粒體的功能及其周轉(zhuǎn)，同時(shí)對(duì)于癌癥狀況下的相關(guān)情況我們也進(jìn)行了研究。這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)名為BNIP3的蛋白質(zhì)或許能作為一種線粒體“貨物受體”。正常情況下，小鼠機(jī)體中這種蛋白質(zhì)在肝臟中的表達(dá)會(huì)明顯上調(diào)從而對(duì)禁食產(chǎn)生反應(yīng)，禁食在保護(hù)機(jī)體肝臟免于脂肪堆積方面扮演著關(guān)鍵作用，然而，剔除該蛋白或許會(huì)引發(fā)脂肪肝；因此研究人員就想通過(guò)進(jìn)一步研究來(lái)理解在正常肝臟和肝癌中BNIP3蛋白的缺失誘發(fā)脂質(zhì)積累的分子機(jī)制。”

 

為了理解BNIP3是如何參與脂質(zhì)積累的預(yù)防以及脂肪肝等狀況，研究人員使用化學(xué)致癌劑在兩組小鼠中誘發(fā)了肝癌，其中一組是BNIP3完整的小鼠，另一組是BNIP3被剔除的小鼠；研究人員觀察到，在BNIP3剔除的小鼠中，腫瘤發(fā)生地較早且生長(zhǎng)迅速，此外，這些腫瘤中充滿了脂肪，而在BNIP3完整的小鼠中，腫瘤較小且其中并不含有脂質(zhì)；當(dāng)隨著時(shí)間延續(xù)對(duì)這些腫瘤進(jìn)行追蹤研究后，研究者發(fā)現(xiàn)，BNIP3完整的小鼠會(huì)發(fā)生與BNIP3剔除小鼠相似的脂質(zhì)堆積現(xiàn)象，更有意思的是，BNIP3的功能已經(jīng)被沉默了，這或許就表明，隨著疾病的進(jìn)展，機(jī)體或許會(huì)出現(xiàn)對(duì)BNIP3缺失的選擇。

 

【5】JNCI：新型藥物組合策略或有望增強(qiáng)肝癌患者機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)

 doi：10.1093/jnci/djac051

 

免疫檢查點(diǎn)阻斷能聯(lián)合抗血管生成療法或能誘導(dǎo)血管正?；蜋C(jī)體的抗腫瘤免疫力，對(duì)于治療肝細(xì)胞癌有一定的療效；但最初的免疫療法是否以及如何影響隨后抗血管生成療法的效率，目前研究人員并不清楚。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Journal of the National Cancer Institute上題為“Increased CD8+ T-Cell Infiltration and Efficacy for Multikinase Inhibitors after PD-1 Blockade in Hepatocellular Carcinoma”的研究報(bào)告中，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究開發(fā)了一種治療肝細(xì)胞癌的新型療法策略，其或能在使用多激酶抑制劑藥物之前，首先利用免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)處理腫瘤，從而有望幫助治療患這種致命性疾病的患者；研究者指出，這種新型順序方法（sequencing approach）或能增強(qiáng)雙重藥物療法的治療效率，并有可能降低長(zhǎng)期使用藥物的程度，從而減少患者毒性藥物的暴露。

 

研究者Dan G. Duda說(shuō)道，單獨(dú)或聯(lián)合使用多激酶抑制劑，隨后再使用免疫檢查點(diǎn)阻斷劑，這種策略歷來(lái)能夠檢測(cè)治療肝細(xì)胞癌患者的療法，然而目前沒(méi)有人知道逆轉(zhuǎn)這些療法的治療順序可能會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響，于是研究者Duda決定在那些反向非標(biāo)準(zhǔn)順序療法下接受治療的患者進(jìn)行回顧性的分析來(lái)找出答案，當(dāng)了解到在25名肝細(xì)胞癌患者隊(duì)列中產(chǎn)生了良好的研究結(jié)果后，研究者將其研究擴(kuò)展到了肝細(xì)胞癌小鼠的臨床前模型中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，首先使用免疫檢查點(diǎn)阻斷療法或能放大宿主機(jī)體的免疫反應(yīng)，這或許會(huì)增強(qiáng)藥物索拉非尼（sorafenib）的有效性并產(chǎn)生優(yōu)越的治療結(jié)果，索拉非尼是一種具有抗VEGFR（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體）活性的標(biāo)準(zhǔn)多激酶抑制劑藥物。

 

圖片來(lái)源：https://academic.oup.com/jnci/advance-article-abstract/doi/10.1093/jnci/djac051/6547055?redirectedFrom=fulltext

肝細(xì)胞癌是人類所面臨的第二大致命性的癌癥類型，其每年在全球會(huì)造成大約70多萬(wàn)人死亡，同時(shí)也是肝癌最常見的形式；早在15年前，藥物索拉非尼就已經(jīng)成為了治療肝癌的系統(tǒng)性療法，作為一種抗VEGFR抑制劑，其能通過(guò)靶向作用滋養(yǎng)腫瘤病促進(jìn)其進(jìn)展的血管來(lái)控制腫瘤的癌變；就其本身而言，免疫檢查點(diǎn)抑制劑就好像程序性細(xì)胞死亡1（PD1）抗體，其能恢復(fù)宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)激活并殺滅癌細(xì)胞的能力，在去年一項(xiàng)重大研究發(fā)現(xiàn)中，研究者指出，免疫檢查點(diǎn)阻斷或能幫助重編程腫瘤血管中的微環(huán)境，當(dāng)與多激酶抑制劑聯(lián)合使用時(shí)或許就能導(dǎo)致肝細(xì)胞癌中更多的T細(xì)胞浸潤(rùn)和激活，正是這一研究發(fā)現(xiàn)或許就能改變免疫檢查點(diǎn)抑制劑和多激酶抑制劑的使用順序，從而就能幫助研究人員在臨床前模型中觀察到會(huì)發(fā)生什么改變。

 

【6】Sci Adv：我國(guó)科學(xué)家繪制原發(fā)性肝癌高分辨率空間分子圖譜

 doi：10.1126/sciadv.abg3750

 

異質(zhì)性是癌癥預(yù)防和治療的主要挑戰(zhàn)。近日，我國(guó)海軍軍醫(yī)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Science Advances發(fā)表了題為“Comprehensive analysis of spatial architecture in primary liver cancer”的文章。

文章中，研究人員對(duì)7例原發(fā)性肝癌患者的21個(gè)組織樣本進(jìn)行空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序，得到84823個(gè)位點(diǎn)信息。通過(guò)將空間腫瘤微環(huán)境特征從非腫瘤區(qū)、邊界區(qū)到腫瘤區(qū)進(jìn)行漸進(jìn)式比較，發(fā)現(xiàn)腫瘤包膜可能影響腫瘤內(nèi)空間簇連續(xù)性、轉(zhuǎn)錄組多樣性和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，并且發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部不同細(xì)胞亞群具有不同優(yōu)勢(shì)基因表達(dá)、細(xì)胞功能、預(yù)后以及克隆來(lái)源，且腫瘤細(xì)胞內(nèi)部亞群并不獨(dú)立，在彼此接觸的范圍（100 μm寬交界區(qū)）會(huì)發(fā)生廣泛的配體-受體相互作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞的富集與原發(fā)性肝癌的腫瘤侵襲和遷移呈正相關(guān)。通過(guò)開發(fā)一個(gè)新的用于鑒定三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)的基因集，他們發(fā)現(xiàn)其高評(píng)分與原發(fā)性肝癌的較好預(yù)后顯著相關(guān)。

 

該研究系統(tǒng)分析了腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞類型或亞群的空間分布特征，繪制了原發(fā)性肝癌的高分辨率空間分子圖譜。

 

【7】Hepatology：科學(xué)家開發(fā)出一種有望轉(zhuǎn)化肝癌免疫療法的新型策略

 doi：10.1002/hep.32266

 

近年來(lái)，腫瘤免疫療法已經(jīng)成為了一種非常有前途且備受關(guān)注的腫瘤學(xué)方法，其基于利用稱之為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的人源化抗體來(lái)阻斷抑制T淋巴細(xì)胞活性的細(xì)胞通路，T淋巴細(xì)胞是一類能幫助保護(hù)機(jī)體抵御感染及癌癥的重要的免疫細(xì)胞。最著名的抗體是針對(duì)CTLA-4、PD-L1和PD-1的抗體，然而，盡管使用免疫療法治療某些惡性腫瘤已經(jīng)取得了令人鼓舞的成果，但大多數(shù)癌癥患者對(duì)使用ICIs的療法仍然反應(yīng)不佳或根本沒(méi)有反應(yīng)，最明顯的就是肝癌患者。

 

因此研究人員一直在嘗試尋求新方法來(lái)改善免疫療法的治療效率，尤其是通過(guò)結(jié)合一種以上的療法；目前有多種組合性療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但并沒(méi)有臨床前數(shù)據(jù)或明確的理由來(lái)證明聯(lián)合療法的可信度。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Hepatology上題為“Enhancing the Therapeutic Efficacy of PD-L1 Antibody for Metastasized Liver Cancer by Overcoming Hepatic Immunotolerance”的研究報(bào)告中，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)串聯(lián)使用一種被稱之為polyIC的合成dsRNA分子來(lái)增強(qiáng)肝臟的先天性免疫力，就能使肝癌對(duì)一種名為抗PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生高度反應(yīng)。

圖片來(lái)源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34860431/

 

研究者Feng說(shuō)道，在開發(fā)肝癌免疫療法時(shí)我們有兩個(gè)問(wèn)題必須牢記，一般而言，腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)是進(jìn)行免疫抑制，否則腫瘤就不會(huì)生長(zhǎng)；另一個(gè)復(fù)雜的層面則是，肝臟是一個(gè)獨(dú)特的免疫耐受性器官，其會(huì)不斷暴露于食物中所獲取的外來(lái)物質(zhì)中，因此，成功的免疫治療必須依賴于克服肝臟的免疫耐受并破壞腫瘤微環(huán)境中的免疫逃逸機(jī)制。為了解決這些問(wèn)題，研究人員開發(fā)了兩種小鼠腫瘤模型，其中一種是皮膚下生長(zhǎng)腫瘤的模型，另一種則是肝臟內(nèi)生長(zhǎng)腫瘤的模型；這兩種類型的腫瘤都來(lái)自于相同的結(jié)直腸癌細(xì)胞系，其能幫助研究人員特異性地調(diào)查不同腫瘤微環(huán)境所扮演的角色。

 

【8】Cell Metabol：科學(xué)家或能通過(guò)靶向作用肝細(xì)胞癌的超強(qiáng)代謝能力來(lái)開發(fā)新型抗癌療法

 doi：10.1016/j.cmet.2022.06.010

 

肝細(xì)胞癌是一種典型的致命性惡性腫瘤，其能表現(xiàn)出一定的遺傳異質(zhì)性和有限的治療反應(yīng)。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell Metabolism上題為“GCN2 inhibition sensitizes arginine-deprived hepatocellular carcinoma cells to senolytic treatment”的研究報(bào)告中，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，肝癌的快速生長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致其能量產(chǎn)生和細(xì)胞構(gòu)建過(guò)程中的易感性，而這種易感性或能被一種新型組合性療法來(lái)有效利用。

 

這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，作為最主要的肝癌類型，肝細(xì)胞癌能以一種特殊方式來(lái)改變其代謝，從而使其更容易受到名為精氨酸的關(guān)鍵分子供應(yīng)中斷的影響，這種精氨酸易感性存在于所有的肝細(xì)胞癌患者中，這與引起癌癥發(fā)生的特殊遺傳突變無(wú)關(guān)。研究人員在臨床前實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，讓肝細(xì)胞癌腫瘤缺乏精氨酸并阻斷由此所產(chǎn)生的促生存反應(yīng)或能讓肝細(xì)胞癌處于一種不生長(zhǎng)的衰老狀態(tài)，其或許能被一種靶向作用衰老細(xì)胞的新型藥物所殺死。從本質(zhì)上來(lái)講，研究人員識(shí)別出了大多數(shù)肝癌的代謝特性，其或能為他們利用已經(jīng)獲批或正在研發(fā)的有效療法治療這些癌癥提供一定的可能性。

 

肝細(xì)胞癌是成年人中最常見的肝癌類型，據(jù)美國(guó)癌癥研究所數(shù)據(jù)顯示，肝細(xì)胞癌在所有原發(fā)性肝癌（這種肝癌起源于肝臟而并不是從其它器官擴(kuò)散過(guò)來(lái)的）中占到了大約80%的比例，每年都有大約2.9萬(wàn)美國(guó)人被確診肝細(xì)胞癌，而全球大約有100萬(wàn)人被診斷為這類癌癥，其被認(rèn)為是由肝炎病毒、酗酒和肥胖所導(dǎo)致的慢性肝炎所引發(fā)的。肝細(xì)胞癌很少能被治愈，因?yàn)槠渫窃诩膊“l(fā)展到無(wú)法利用手術(shù)進(jìn)行切除時(shí)才被診斷出來(lái)，此外，能治愈良性疾病的肝臟移植通常對(duì)于晚期肝細(xì)胞癌患者而言是不可用的，針對(duì)肝細(xì)胞癌的藥物療法非常有限，而且其幾乎從未被治愈過(guò)，因此，研究人員迫切需要研究開發(fā)出新型治療性措施。

 

【9】Nat Sci Rev：科學(xué)家揭示人類肝細(xì)胞癌的動(dòng)態(tài)表型異質(zhì)性和多種RNA亞型的進(jìn)化機(jī)制

doi：10.1093/nsr/nwab192

 

腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH）是癌癥療法的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)，但此前研究都重點(diǎn)集中在基因組改變上，而并未深入分析表型（轉(zhuǎn)錄組和免疫）的異質(zhì)性。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志National Science Review上題為“Dynamic phenotypic heterogeneity and the evolution of multiple RNA subtypes in Hepatocellular Carcinoma：the PLANET study”的研究報(bào)告中，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究描述了肝細(xì)胞癌（HCC）中腫瘤異質(zhì)性的動(dòng)態(tài)基因組藍(lán)圖。

 

肝細(xì)胞癌是全球第七大最常見的癌癥類型，但由于其所引發(fā)的較高的死亡率而成為全球第四大癌癥相關(guān)的死亡原因；令人震驚的是，亞洲人群承擔(dān)了不成比例的80%的疾病負(fù)擔(dān)。盡管科學(xué)家們進(jìn)行了大量努力，但目前并沒(méi)有有效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物來(lái)用于肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)性治療，且針對(duì)肝細(xì)胞癌的治療效果仍然不佳。

圖片來(lái)源：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwab192/6414014

為此，PLANet研究計(jì)劃的啟動(dòng)就是為了招募前瞻性的肝細(xì)胞癌患者隊(duì)列，同時(shí)研究人員與亞太肝細(xì)胞癌試驗(yàn)組合作，在多個(gè)國(guó)家開展了該研究計(jì)劃；具體而言，PLANet研究旨在理解名為腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的腫瘤內(nèi)部的分子多樣性，以及臨床醫(yī)生如何利用這種理解來(lái)指導(dǎo)對(duì)患者的分層和治療，早在2017年，研究人員就發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌在不同患者中具有廣泛的遺傳性腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。

 

當(dāng)前的研究是基于來(lái)自PLANet研究中的4個(gè)亞洲國(guó)家中67名患者組成的隊(duì)列，也是研究人員對(duì)肝細(xì)胞癌跨多組學(xué)數(shù)據(jù)層面（基因組、轉(zhuǎn)錄組和免疫學(xué)學(xué)）的首個(gè)腫瘤內(nèi)異質(zhì)性研究。研究者發(fā)現(xiàn)，相同腫瘤的不同區(qū)域或會(huì)在遺傳（DNA突變）和轉(zhuǎn)錄組（RNA表達(dá)）方面出現(xiàn)變化，尤其是，他們發(fā)現(xiàn)，這種突變的水平在不同的患者機(jī)體中是不同的，且超過(guò)30%的患者會(huì)表現(xiàn)出高轉(zhuǎn)錄組的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，即一個(gè)單一的腫瘤或能包含多個(gè)轉(zhuǎn)錄組亞型。

 

【10】Cancer Res：新發(fā)現(xiàn)！抑癌基因p53若持續(xù)被激活或會(huì)促進(jìn)人類肝癌發(fā)生！

doi：10.1158/0008-5472.CAN-21-4390

 

p53是癌癥生物學(xué)中一種最重要的蛋白質(zhì)，通常被稱之為“基因組的守護(hù)者”，其會(huì)被激活用來(lái)對(duì)諸如DNA損傷等多種細(xì)胞壓力產(chǎn)生反應(yīng)，p53激活會(huì)誘導(dǎo)不同的過(guò)程，比如受控的細(xì)胞死亡，如果一個(gè)細(xì)胞變得異常，其就能預(yù)防其發(fā)生癌變以及癌癥進(jìn)展，正因?yàn)槿绱耍琾53的突變?cè)诎┌Y發(fā)生過(guò)程中極為常見，包括肝細(xì)胞癌等。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cancer Research上題為“Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis”的研究報(bào)告中，來(lái)自日本大阪大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究觀察到，遭受慢性肝臟疾?。–LD，chronic liver disease）的患者的肝臟細(xì)胞中p53的持續(xù)激活實(shí)際上會(huì)促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

 

慢性肝病的發(fā)生是由不同的因素所驅(qū)動(dòng)，包括病毒、酒精使用和脂肪堆積等，所有這些因素都會(huì)誘導(dǎo)p53的激活，此前研究結(jié)果表明，p53在慢性肝病患者的肝臟細(xì)胞中會(huì)處于持續(xù)激活狀態(tài)，然而，目前研究人員尚不清楚其在慢性肝病病理生理學(xué)機(jī)制中扮演著什么樣的角色。研究者Yuki Makino說(shuō)道，臨床研究數(shù)據(jù)清楚地表明，p53會(huì)在慢性肝病患者的肝臟細(xì)胞中處于激活狀態(tài)，因?yàn)閜53是人體如何預(yù)防腫瘤形成的一個(gè)重要組成部分，其在慢性肝病中扮演的關(guān)鍵角色讓其變得非常耐人尋味。

 

為了解決這一問(wèn)題，研究人員開發(fā)了一種肝臟細(xì)胞中p53積累的小鼠模型，這類小鼠模型是通過(guò)剔除Mdm2蛋白所產(chǎn)生的，Mdm2是一種負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)p53表達(dá)的特殊蛋白，其能對(duì)其進(jìn)行靶向降解，這些小鼠模型常常會(huì)出現(xiàn)肝臟炎癥，且肝細(xì)胞凋亡水平較高以及會(huì)出現(xiàn)衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），這是一種細(xì)胞會(huì)在微環(huán)境中產(chǎn)生信號(hào)的現(xiàn)象，其會(huì)引發(fā)臨近細(xì)胞發(fā)生癌變，實(shí)際上，機(jī)體中p53積累的小鼠肝臟腫瘤的發(fā)生幾率會(huì)增加。研究者Tetsuo Takehara說(shuō)道，我們還觀察到肝臟祖細(xì)胞（HPCs）群體會(huì)擴(kuò)張，其具有干細(xì)胞樣的特征，當(dāng)HPCs被分離出來(lái)后，對(duì)其進(jìn)行培養(yǎng)，隨后注射在實(shí)驗(yàn)室小鼠的皮下組織，這些動(dòng)物就會(huì)發(fā)生腫瘤，這或許就表明，HPCs在p53積累的動(dòng)物機(jī)體肝臟腫瘤形成過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色。