心血管疾病是全世界死亡的主要原因，部分上是由與年齡有關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)功能障礙導(dǎo)致的。在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的Adam Engler教授及其研究團(tuán)隊(duì)于2022年12月22日在Nature Aging期刊上發(fā)表了一篇標(biāo)題為“Age-dependent Lamin changes induce cardiac dysfunction via dysregulation of cardiac transcriptional programs”的論文，有助于推進(jìn)人們對(duì)心臟如何衰老的理解，并揭示了減緩心臟衰老的可能途徑。

論文第一作者、Engler實(shí)驗(yàn)室博士后學(xué)者Natalie Kirkland博士利用果蠅開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)作為一種負(fù)責(zé)維持心臟細(xì)胞的細(xì)胞核結(jié)構(gòu)完整性的蛋白，核纖層蛋白C（Lamin C, LamC）隨著果蠅的衰老而下降。這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)核纖層蛋白C的下降是果蠅心臟中年齡引起的結(jié)構(gòu)重塑的原因，因此它可能是減緩甚至協(xié)助逆轉(zhuǎn)人類(lèi)心臟衰老的一個(gè)潛在靶標(biāo)。

Kirkland說(shuō)，“我們的研究表明，年齡依賴(lài)性的細(xì)胞核重塑在心臟功能中起著關(guān)鍵作用。細(xì)胞核形態(tài)可能是細(xì)胞和組織健康的標(biāo)志物，可能成為開(kāi)發(fā)潛在療法的靶標(biāo)。”

這些作者在這項(xiàng)研究中使用了黑腹果蠅（Drosophila Melanogaster）作為研究對(duì)象，有多個(gè)原因：（1）果蠅的壽命在6到8周之間，這使得它們進(jìn)行年齡相關(guān)的研究很實(shí)用；（2）果蠅和人類(lèi)有82%的心臟蛋白質(zhì)組相同；（3）果蠅遺傳學(xué)簡(jiǎn)單，很容易模擬。

這些特性使得果蠅成為一種相對(duì)快速和簡(jiǎn)單的模型，以確定人類(lèi)研究感興趣的心臟保存途徑。Kirkland和論文共同作者Scott Skalak在果蠅的心臟上使用了一種顯微切割技術(shù)。然后，它們的心臟被保存起來(lái)，用免疫熒光和共聚焦顯微鏡進(jìn)行檢查。Kirkland說(shuō)，“這就是我第一次觀察到老齡果蠅心臟細(xì)胞的細(xì)胞核正在縮小并變得更圓。”

這些作者隨后通過(guò)分割和用原子力顯微鏡測(cè)量細(xì)胞核的硬度來(lái)定量確定這一變化。這時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞的細(xì)胞核在自然衰老過(guò)程中會(huì)變硬；在進(jìn)行基因分析后，他們發(fā)現(xiàn)，隨著果蠅年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞核中的核纖層蛋白表達(dá)量會(huì)減少。

自然衰老下調(diào)LamC和LamB，但不影響其定位。圖片來(lái)自Nature Aging, 2022, doi:10.1038/s43587-022-00323-8。

此外，這些作者能夠驗(yàn)證這些結(jié)果也適用于小鼠和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物。這表明，核纖層蛋白的作用也可能適用于人類(lèi)心臟衰老，這可能具有巨大的治療價(jià)值，因?yàn)榘邢蚝死w層蛋白刺激途徑可能潛在地有助于避免這種與心臟衰老有關(guān)的機(jī)械變化。

這些作者寫(xiě)道，“我們發(fā)現(xiàn)了心臟轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)成體心臟收縮力方面的作用，并表明維持核纖層蛋白C和心臟轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)能防止年齡依賴(lài)性的心臟衰退。我們的發(fā)現(xiàn)在老年非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和小鼠中是一致的，表明年齡依賴(lài)的細(xì)胞核重塑是導(dǎo)致心臟功能障礙的一個(gè)主要機(jī)制。”

未來(lái)的研究將探索為什么核纖層蛋白會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而丟失，以及維持某些心臟基因的表達(dá)如何能改善心臟功能和壽命。（ Bioon.com）

參考資料：

Natalie J. Kirkland et al. Age-dependent Lamin changes induce cardiac dysfunction via dysregulation of cardiac transcriptional programs. Nature Aging, 2022, doi:10.1038/s43587-022-00323-8.