前列腺癌是全世界男性最常見的非皮膚癌之一。它也是美國癌癥死亡的第二大常見原因。雄激素剝奪療法(ADT)是前列腺癌的一線治療方法，已證明可提高轉移性前列腺癌患者的總存活率(OS)。

然而，腫瘤隨后可能對ADT產生耐藥性，并不可避免地發(fā)展為耐去勢前列腺癌(CRPC)。轉移是前列腺癌患者死亡的主要原因。盡管已經報道了許多潛在的治療靶點，但確定阻止或減緩疾病進展的新的分子靶點是至關重要的。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439881/

近日，來自上海交通大學醫(yī)學院上海第九人民醫(yī)院的研究者們在Int. J. Biol. Sci.雜志上發(fā)表了題為“ELK1-mediated YTHDF1 drives prostate cancer progression by facilitating the translation of Polo-like kinase 1 in an m6A dependent manner”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)表明ELK1/YTHDF1/PLK1/PI3K/AKT軸對前列腺癌的進展至關重要，可能成為前列腺癌治療的潛在靶點。

N6-甲基腺苷(M6A)是哺乳動物中最常見的mRNA修飾之一，它調控著修飾后的RNA轉錄本的命運。在本研究中，研究者旨在闡明M6A修飾的“讀取器”YTHDF1(YTHDF1)在前列腺癌發(fā)生中的作用。

研究者采用多組學方法檢測了YTHDF1在前列腺癌細胞中表達的直接靶點。YTHDF1在人前列腺腫瘤以及鄰近或配對的正常組織中的表達也得到了評估。此外，還進行了體內腫瘤生長和轉移實驗，以評估YTHDF1在腫瘤發(fā)生中的作用。最后，通過熒光素酶報告實驗和染色質免疫沉淀(ChIP)對YTHDF1的轉錄調控進行了研究。

研究者證明了Polo-like kinase1(PLK1)是YTHDF1的直接靶標。YTHDF1通過鑒定m6A修飾的PLK1mRNA促進PLK1的翻譯效率，并隨后促進PI3K/AKT信號通路的過度激活。此外，我們的結果表明YTHDF1在前列腺癌組織中表達上調，并且YTHDF1的高表達與前列腺癌患者的不良預后有關。

此外，在體內和體外，YTHDF1基因的上調促進了前列腺癌的發(fā)生和轉移。此外，ETS轉錄因子ELK1的失調通過直接結合YTHDF1啟動子區(qū)域激活了YTHDF1的轉錄。

YTHDF1在前列腺癌進展中的作用示意圖

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439881/

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，細胞周期中的關鍵因子PLK1是YTHDF1在前列腺癌細胞中的直接靶點。這一發(fā)現(xiàn)對闡明M6A修飾在前列腺癌發(fā)生中的作用機制具有重要意義。本研究的結果表明ELK1激活的YTHDF1以m6A依賴的方式控制PLK1的翻譯效率，并影響PI3K/AKT信號通路的激活。因此，靶向YTHDF1可能是前列腺癌治療的一種有前途的治療策略。（ Bioon.com）

參考文獻

Peizhang Li et al. ELK1-mediated YTHDF1 drives prostate cancer progression by facilitating the translation of Polo-like kinase 1 in an m6A dependent manner. Int J Biol Sci. 2022 Oct 18;18(16):6145-6162. doi: 10.7150/ijbs.75063.