擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）是一種常見(jiàn)的遺傳性心臟疾病，據(jù)估計(jì)這種疾病在全世界的發(fā)病率為1/250。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)，在人類(lèi)細(xì)胞和擴(kuò)張型心肌病的小鼠模型中校正了導(dǎo)致這種疾病的突變。他們的發(fā)現(xiàn)有朝一日可能會(huì)給擴(kuò)張型心肌病患者帶來(lái)希望。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年11月23日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Precise genomic editing of pathogenic mutations in RBM20 rescues dilated cardiomyopathy”。

論文通訊作者、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心分子生物學(xué)教授Eric Olson博士說(shuō)，“我們看到的所有因?yàn)檫@些突變而產(chǎn)生的疾病特征都被CRISPR-Cas9療法逆轉(zhuǎn)了。可以說(shuō)這種方法的成功完全超出了我們的預(yù)期。”

DCM是由一個(gè)稱(chēng)為RNA結(jié)合基序蛋白20（RBM20）的基因突變引起的，它影響了心肌細(xì)胞中負(fù)責(zé)心臟泵送作用的數(shù)百種蛋白的產(chǎn)生。這種疾病對(duì)整個(gè)心臟造成廣泛的破壞，逐漸破壞它的收縮能力，導(dǎo)致心臟極度擴(kuò)大，并隨著時(shí)間的推移而出現(xiàn)功能衰竭。治療方法僅限于可以改善收縮功能但不能提供永久性修復(fù)的藥物，或者心臟移植，但由于捐贈(zèng)器官的短缺，這往往不是一個(gè)好的治療選擇。

為了攻擊這種疾病的根源，Olson博士、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心分子生物學(xué)教授Rhonda Bassel-Duby博士、Olson實(shí)驗(yàn)室博士后Takahiko Nishiyama博士和他們的同事們將目光投向了CRISPR-Cas9，這是一種流行的基因研究工具。利用這一系統(tǒng)，他們可以潛在地校正重要基因中的致病突變。

到目前為止，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)了一項(xiàng)使用這種技術(shù)嘗試治療鐮狀細(xì)胞疾病的臨床試驗(yàn)。然而，Olson博士說(shuō)，CRISPR-Cas9有巨大的潛力來(lái)治療難以計(jì)數(shù)的其他遺傳性疾病。Olson博士及其同事們已利用CRISPR基因編輯技術(shù)，開(kāi)發(fā)了一種在動(dòng)物模型中阻止杜興氏肌肉萎縮癥進(jìn)展的方法。

為了確定這種方法在DCM上的可行性，這些作者使用一種病毒將CRISPR-Cas9成分遞送到衍生自攜帶兩種不同類(lèi)型DCM致病突變的人類(lèi)細(xì)胞的心肌細(xì)胞。他們用這種基因編輯技術(shù)交換了單個(gè)核苷酸來(lái)校正一種類(lèi)型的DCM致病突變。在另一組細(xì)胞中，他們將發(fā)生突變的RBM20的一個(gè)DNA片段替換為該基因的一個(gè)健康片段。

在CRISPR-Cas9處理后，攜帶DCM致病突變的心肌細(xì)胞逐漸失去了DCM固有的特征：由RBM20產(chǎn)生的蛋白移到了細(xì)胞核中的正常位置，這些細(xì)胞開(kāi)始制造健康的蛋白。

圖片來(lái)自Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.ade1633。

當(dāng)這些作者向攜帶這些DCM致病突變之一的1周大的小鼠提供CRISPR-Cas9治療時(shí)，這些小鼠從未出現(xiàn)心臟擴(kuò)大，并有正常的壽命。未經(jīng)治療的小鼠的癥狀與人類(lèi)DCM患者的癥狀相同。

這些作者說(shuō)，在這種療法能夠用于DCM患者之前，仍然存在一些挑戰(zhàn)。需要努力確保CRISPR-Cas9的效果是持久性的和精確的，并確保提供盡可能小的劑量。還有一點(diǎn)有待確定的是，該療法是否可以用于病情更嚴(yán)重的患者。然而，Olson博士說(shuō)，他對(duì)這一系統(tǒng)用于治療一系列其他家族性疾病感到樂(lè)觀。

他說(shuō)，“這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展速度真地令人驚嘆。我預(yù)計(jì)，如果這種方法將在幾年而不是幾十年內(nèi)應(yīng)用于患者體內(nèi)。”（ Bioon.com）

參考資料：

1. Takahiko Nishiyama et al. Precise genomic editing of pathogenic mutations in RBM20 rescues dilated cardiomyopathy. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.ade1633.

2. Gene therapy corrects mutation responsible for common heart condition, research shows
https://medicalxpress.com/news/2022-12-gene-therapy-mutation-responsible-common.html