視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGC)死亡是外傷性視神經(jīng)病變、青光眼和其他導致不可逆性視力喪失的視神經(jīng)疾病的標志。然而，挽救RGC丟失的治療策略仍然具有挑戰(zhàn)性，RGC丟失的分子機制尚未完全闡明。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102541

近日，來自天津醫(yī)科大學總醫(yī)院的研究者們在Redox Biology雜志上發(fā)表了題為“Inhibition of ferroptosis promotes retina ganglion cell survival in experimental optic neuropathies”的文章，該研究結(jié)果表明，在實驗性青光眼和ONC模型中，鐵死亡是RGC調(diào)節(jié)細胞死亡的一種主要形式，并提示靶向線粒體依賴性鐵死亡作為視神經(jīng)病變中RGC損傷的保護策略。

在本研究中，研究者使用青光眼和視神經(jīng)擠壓(ONC)的實驗模型，強調(diào)了鐵死亡在RGC死亡中的作用。鐵死亡是一種非凋亡性的程序性細胞死亡形式，其特征是鐵依賴的致死性過氧化脂質(zhì)積聚。

ONC治療后大鼠視網(wǎng)膜谷胱甘肽過氧化物酶4(Gpx4)和XC系統(tǒng)半胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運體(Xct)表達顯著下調(diào)，同時脂質(zhì)過氧化和鐵水平升高。激光捕獲顯微切割和聚合酶鏈式反應證實了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中Gpx4表達的降低。

透射電子顯微鏡顯示視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞線粒體形態(tài)發(fā)生改變，包括膜密度增加和線粒體脊減少。值得注意的是，在ONC和微珠誘導的青光眼小鼠模型中，鐵死亡抑制劑鐵蛋白-1(Fer-1)顯著促進了RGC的存活并保護了視網(wǎng)膜功能。此外，與細胞凋亡抑制劑Z-VAD-FMK相比，F(xiàn)er-1在挽救ONC視網(wǎng)膜RGC死亡方面顯示出更好的效果。

從機制上講，研究者發(fā)現(xiàn)Gpx4的下調(diào)主要發(fā)生在線粒體室，并伴隨著線粒體活性氧(ROS)和過氧化脂質(zhì)的增加。線粒體選擇性抗氧化劑MitoTEMPO減輕了ONC后RGC的丟失，提示線粒體ROS和脂質(zhì)過氧化是鐵死亡誘導ONC視網(wǎng)膜RGC死亡的主要機制。值得注意的是，F(xiàn)er-1有效地阻止了ONC視網(wǎng)膜線粒體過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，線粒體5‘-三磷酸(ATP)產(chǎn)生的損害，以及線粒體基因如mt-cytb和MT-ATP6的下調(diào)。

FER-1對ONC引起的RGC丟失、視網(wǎng)膜厚度減少和視網(wǎng)膜功能損害具有保護作用

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102541

綜上所述，本研究揭示了線粒體依賴的鐵死亡介導視神經(jīng)損傷后RGC死亡的新機制，可能為減少視神經(jīng)疾病中RGC變性發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。（Bioon.com）

參考文獻

Miao Guo et al. Inhibition of ferroptosis promotes retina ganglion cell survival in experimental optic neuropathies. Redox Biol. 2022 Dec;58:102541. doi: 10.1016/j.redox.2022.102541.