Alport綜合征又稱眼-耳-腎綜合征，是常見的遺傳性腎炎，主要遺傳方式是x-連鎖顯性遺傳，致病基因定位在x染色體長臂中段，故遺傳與性別有關，母病傳子也傳女，父病傳女不傳子。臨床表現(xiàn)與慢性腎小球腎炎相似?，F(xiàn)行指南建議藥物為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB），但即便接受了ACEI/ARB治療，大多數(shù)患者依然會發(fā)展為腎衰竭。目前，Alport綜合征患者發(fā)展為腎衰竭的中位發(fā)病年齡是25歲，40歲時發(fā)病率為90%。

2022年11月21日，CJASN發(fā)布了CARDINAL研究的研究結果。結果顯示，對于12~70歲的Alport綜合征患者而言，相較于安慰劑組，甲基巴多索隆可以安全、有效地延緩估算腎小球濾過率（eGFR）下降。

研究設計

CARDINAL研究是一項多國、多中心、2/3期臨床對照研究。2期研究為開放標簽研究，3期則為隨機雙盲安慰劑對照研究。本文主要討論的是3期研究結果。

本研究的入組標準為，①12~70歲；②腎活檢或遺傳學檢測確診的Alport綜合征患者；③基線eGFR在30~90ml/min/1.73㎡之間，④尿白蛋白肌酐比（UACR）≤3500mg/g，⑤除非有禁忌癥，患者接受ACEI或ARB最大耐受劑量的治療。排除標準為心血管疾病、B型鈉尿肽（BNP）水平≥200pg/ml的患者、血糖控制不佳的糖尿病患者等。

本研究隨機分為安慰劑組和甲基巴多索隆組，甲基巴多索隆組成人患者初始治療劑量為5mg/d，最終的維持劑量則取決于UACR。對于UACR≤300mg/g的成年患者而言，維持劑量為20mg/d；對于UACR＞300mg/g的成年患者而言，維持劑量為30mg/d。對于未成年（＜18歲）患者，第一周給藥方案為5mg qod，第二周為5mg/d，維持劑量按照成人標準進行滴定?；颊咴诘?8~52周停藥，并在第52~100周重啟治療，100周后停藥，隨訪至104周（圖1）。

圖1 研究設計

備注：Brad為甲基巴多索隆組，eGFR為估算腎小球濾過率，F(xiàn)/U為隨訪，R為隨機分組，W/D為停藥期。

主要終點為第48和第100周時，eGFR的變化。關鍵次要終點為第52周和104周時，eGFR的變化。安全性評估截止于第104周，包括生命體征、心電圖、實驗室數(shù)據(jù)等1。

研究結果

共計入組157例患者，有23例未成年患者被納入了研究。安慰劑組共計80例，甲基巴多索隆組患者共計77例，兩組基線平均eGFR均為63ml/min/1.73㎡，安慰劑組和甲基巴多索隆組的基線平均UACR為134和148mg/g。大多數(shù)患者（甲基巴多索隆組：81%；安慰劑組：75%）在基線時就已經(jīng)接受了ACEI或ARB治療。總體而言，兩組基線特征無顯著差異。

在第48周時，甲基巴多索隆組患者的平均eGFR高于安慰劑組，兩組平均eGFR相差9.2ml/min/1.73㎡（95% CI，5.1~13.4；P＜0.001），第100周時，平均eGFR相差7.4 ml/min/1.73㎡（95% CI，3.1~11.7；P＜0.001）。在第52周和第104周（停藥4周后），甲基巴多索隆組患者的平均eGFR仍高于安慰劑組（圖2）。

圖2兩組患者的主要終點與次要終點研究結果

與基線相比，在第48周時，甲基巴多索隆組患者的平均eGFR有所改善，但是在第52周、100周和第104周，甲基巴多索隆組患者的平均eGFR則低于基線eGFR，而安慰劑組患者的eGFR始終在下降（圖3）。

圖3 各組平均eGFR自基線的變化

兩組患者的eGFR曲線圖則更直觀的表明，在較長時間內(nèi)，甲基巴多索隆組患者的平均eGFR較基線有較大提升，而安慰劑組患者的平均eGFR則處于長期下降的狀態(tài)（圖4）。

圖4 兩組患者eGFR的改變曲線

備注：中線虛線為基線eGFR，ITT為意向性治療分配mITT為改良意向性治療分配

而亞組分析也表明，在第100周時，不論患者年齡（成年與否）、性別、種族、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、基線UACR與eGFR、是否使用ACEI或ARB以及基因變異位點，甲基巴多索隆組患者的eGFR都有所提升（圖5）。

圖5 亞組分析結果

在安全性方面，研究中大部分不良事件的嚴重程度都為輕微，并且甲基巴多索隆組患者的嚴重不良事件發(fā)生率低于安慰劑組（12例事件 vs. 19例事件；8位患者 vs. 15位患者）。此外，在隨機分配到甲基巴多索隆組的青少年患者中觀察到總體良好的安全性，且體重較為穩(wěn)定1。

什么是甲基巴多索?。?/strong>

Keap1/Nrf2系統(tǒng)可以促進抗氧化蛋白，II相外源代謝酶和III相轉(zhuǎn)運蛋白的轉(zhuǎn)錄誘導。Nrf2在全身各器官和細胞中均有表達，且在腎臟中表達最高。簡而言之，甲基巴多索隆是Keap 1/Nrf2系統(tǒng)激活劑，可對抗各種應激反應（包括氧化應激）。既往研究證實，甲基巴多索隆或有益于糖尿病腎病患者或糖尿病伴慢性腎臟病（CKD）患者以及CKD患者1?2。

總的來說，在這項多國多中心隨機對照的3期臨床研究中，甲基巴多索隆對Alport綜合征成人和青少年患者安全有效1。

參考文獻1.Warady BA, Pergola PE, Agarwal R, et al. Effects of Bardoxolone Methyl in Alport Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Nov 21:CJN.02400222.2.Kanda H, Yamawaki K. Bardoxolone methyl: drug development for diabetic kidney disease. Clin Exp Nephrol. 2020 Oct;24(10):857-864.