肝膽胰腫瘤

ASTRO 2022：SBRT聯合索拉非尼3期臨床結果公布，肝癌放療顯示更好療效（NRG/RTOG 1112研究）

2022-10-31肝膽胰腫瘤

第64屆美國放射腫瘤學會年會（ASTRO）年會于2022年10月23日至26日在美國圣安東尼奧舉辦。在24號舉行的全體會議上，多倫多瑪格麗特公主癌癥中心的醫(yī)學博士Laura A. Dawson報告了一項NRG腫瘤學臨床試驗NRG-RTOG 1112，III期NRG/RTOG 1112試驗由NRG Oncology設計并領導，由美國國立衛(wèi)生研究院下屬的國家癌癥研究所資助。

與索拉非尼單藥治療局部晚期肝細胞癌 (HCC) 患者相比，立體定向放射治療 (SBRT) 聯合索拉非尼 (Nexavar) 提高了總生存期 (OS)、無進展生存期 (PFS) 和進展時間 (TPP) 。

從2013年4月到2021 年3月，III期NRG-RTOG 1112試驗招募了、了來自23處的193名患者，177名符合條件的患者被隨機分為索拉非尼組(n=92) vs. SBRT +索拉非尼組(n=85)。根據大血管侵犯 (MVI)、乙型肝炎與丙型肝炎與其他、北美與非北美地區(qū)以及 HCC/肝臟體積的存在對患者進行分層?；颊呓邮苊刻靸纱慰诜骼悄?400 mg 或 27.5 至 50.0 Gy 的 SBRT 分 5 次治療，隨后 200 mg 索拉非尼 4 周，隨后 400 mg。

如果患者患有被認為不適合切除、射頻消融或經動脈化療栓塞的局部晚期 HCC，則他們有資格參加該研究。其他納入標準包括 Child-Pugh A、巴塞羅那臨床肝癌 (BCLC) B 期或 C 期疾病、HCC 總和不超過 20 cm，以及任何程度的 MVI。

研究的主要終點是 OS。次要終點包括 PFS、TTP 和基于 CTCAE v4.0 標準的毒性。

中位年齡為66歲(27-84歲)。41%的患者患有丙型肝炎，19%的患者患有乙型肝炎或乙型和丙型肝炎兼有，所有患者肝功能均保留(Child Pugh A5 – 75% and A6 – 25%)。82%的患者患有晚期HCC(BCLC C期);74%的患者有肝細胞癌的大血管侵犯，4%有肝外轉移。

OS和無進展生存期(PFS)由Kaplan-Meier估計，arms采用log-rank檢驗進行比較。采用Cox比例危害模型分析處理效果。腫瘤進展時間(TTP)由累積發(fā)病率和Gray 's檢驗進行比較來估計。次要終點檢驗的2側alpha=0.05。

總體人群中患者的中位年齡為 66 歲（范圍為 27-84 歲）。大多數患者為男性 (85%)，所有患者中有一半 (50%) 的 Zubrod 體能狀態(tài)為 1 或 2?？偣?41% 的患者患有丙型肝炎，82% 的患者患有 BCLC C 期癌癥。研究中共有 74% 的患者患有 MVI，其中 63% 位于右側或左側主要門靜脈。

所有患者和存活患者的中位隨訪時間分別為13.2和33.7個月，共發(fā)生153次OS事件。索拉非尼組的中位 OS 為 12.3 個月（90% CI，10.6-14.3），而加用 SBRT 組的中位 OS 為 15.8 個月（90% CI，11.4-19.2）（HR，0.77；90% CI，0.59- 1.01；P = .055）。索拉非尼和索拉非尼聯合 SBRT 組的 6 個月 OS 率分別為 71% 和 88%，12 個月的 OS 率為 53% 和 59%，18 個月的 OS 率為 35% 和 43%， 24 個月利率分別為 23% 和 33%。

接受索拉非尼單藥治療的患者中位 PFS 為 5.5 個月（95% CI，3.4-6.3），接受索拉非尼聯合 SBRT 治療的患者中位 PFS 為 9.2 個月（95% CI，7.5-11.9）（HR，0.55；95% CI，0.40-0.75） ; P = .0001)。對于索拉非尼單藥和索拉非尼聯合 SBRT 隊列，6 個月時的 PFS 率分別為 41%（95% CI，30%-51%）和 71%（95% CI，62%-81%）、20%（ 12 個月時 95% CI, 12%-29%) vs 37% (95% CI, 26%-47%), 11% (95% CI, 5%-18%) vs 28% (95% CI, 18 18 個月時為 %-38%)，24 個月時為 7% (95% CI, 2%-12%) vs 17% (95% CI, 9%-25%)。

在一項多變量 OS 分析中，根據某些基線特征調整后，索拉非尼聯合 SBRT 與單獨索拉非尼相比具有統(tǒng)計學意義的改善。在大多數亞組中都觀察到了這種益處，特別是在患有更晚期疾病的患者中發(fā)現了這種益處。特別是，下腔靜脈或門靜脈 MVI 患者單獨接受索拉非尼治療時的 24 個月 OS 率估計為 8.8%（95% CI，1.4%-16.2%）與 28.4%（95% CI，15.9%-41.0 %) 接受索拉非尼加 SBRT 時。

單獨接受索拉非尼的患者的中位 TTP 為 9.5 個月，接受索拉非尼聯合 SBRT 的患者的中位 TTP 為 18.5 個月（HR，0.69；95% CI，0.48-0.99；P = 0.034）。對于單藥治療和雙藥治療，6 個月的 TTP 率分別為 44%（95% CI，33%-54%）和 23%（95% CI，14%-32%），12 個月的 TTP 率為57% (95% CI, 46%-67%) vs 43% (95% CI, 32%-53%)，18個月的比率分別為63% (95% CI, 52%-72%) vs 48% （95% CI，37%-58%），24 個月率為 66%（95% CI，55%-75%）對 56%（95% CI，45%-66%）。

在安全性方面，與索拉非尼單藥治療相比，索拉非尼聯合 SBRT 的不良反應 (AE) 并未增加令人擔憂。在索拉非尼單獨隊列中 74% (n = 65/88) 的患者與索拉非尼加 SBRT 隊列中 75% (n = 62/83) 的患者觀察到 3 級或更高 AE。每組分別有 6% 和 4% 的患者出現高級別胃腸道 (GI) 出血。 42% 的索拉非尼單藥治療組和 47% 的聯合治療組患者觀察到 3 級或更高級別的治療相關 AE (TRAE)。單藥治療組和雙藥治療組最常見的高級別 TRAE 分別是血液檢查異常（19% 對 27%）、胃腸道疾?。?% 對 10%）和肝膽疾?。?% 對 1%）。 5 級 TRAE 分別發(fā)生在 2% 和 1% 的患者中。

NRG-RTOG 1112摘要的主要作者Laura Ann Dawson博士評論道:“研究的提前結束意味著研究力量的減弱。盡管如此，SBRT的加入在臨床和統(tǒng)計學上都有顯著改善。未來臨床試驗的一個重要問題是確定在接受免疫治療的患者中使用SBRT的好處是什么，以及什么是最佳測序。”

參考資料：

Dawson LA, Winter KA, Knox JJ, et al. NRG/RTOG 1112: Randomized phase II study of sorafenib vs. stereotactic body radiation therapy (SBRT) followed by sorafenib in hepatocellular carcinoma (HCC) (NCT01730937). Presented at 2022 American Society for Radiation Oncology Annual Meeting (ASTRO); October 23-26, 2022; San Antonio, TX. Abstract LBA01. Accessed October 24, 2022.

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