密歇根大學(xué)Rogel癌癥中心的新發(fā)現(xiàn)顯示，在結(jié)直腸癌小鼠模型中，腫瘤中高水平的氨導(dǎo)致T細(xì)胞減少和免疫治療耐藥性。研究人員發(fā)現(xiàn)，氨會抑制T細(xì)胞的生長和功能，而T細(xì)胞對抗腫瘤免疫至關(guān)重要。研究結(jié)果發(fā)表在《細(xì)胞代謝》雜志上。

癌癥生物學(xué)博士后、本文作者漢娜·貝爾博士說:“我們確定了氨如何失調(diào)T細(xì)胞功能的機制，并表明使用fda批準(zhǔn)的高氨血癥藥物降低氨水平可以減小包括轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌在內(nèi)的幾種不同模型的腫瘤大小。”“使用這種藥物還能與免疫療法協(xié)同作用。如果你在用氨還原劑治療小鼠的同時用免疫療法治療它們，你就能夠使腫瘤對治療敏感。”

“大多數(shù)結(jié)直腸癌對免疫療法不敏感，我們發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致這種耐藥性的機制之一可能是微環(huán)境中積累的高濃度氨。”

貝爾解釋說，雖然有許多因素導(dǎo)致免疫治療耐藥性，但很少有治療干預(yù)措施可以重新激活治療敏感性。“我們的研究表明，這是一種相對安全的、經(jīng)fda批準(zhǔn)的方法，可以與免疫療法一起工作，使治療對患者更有效。這種新方法為治療腫瘤和重新激活免疫系統(tǒng)提供了潛在的直接途徑。”

氨最初是如何在結(jié)直腸腫瘤中積聚的?氨水平是由生產(chǎn)和細(xì)胞解毒的平衡來調(diào)節(jié)的。大多數(shù)氨是由微生物群產(chǎn)生的，但貝爾和沙阿的研究表明，增加氨的產(chǎn)量并不是導(dǎo)致氨積累的原因。“我們的研究表明，腫瘤已經(jīng)失去了解毒氨的能力，從而導(dǎo)致堆積。”

此外，氨的積累可能不僅僅局限于結(jié)直腸腫瘤。沙阿說，這一發(fā)現(xiàn)可能為解釋對其他癌癥類型的耐藥性打開了大門。“只有大約20-30%的癌癥患者對免疫治療敏感。70%的患者沒有從中獲益。現(xiàn)在，我們有了一種機制，可以解釋結(jié)腸癌以外的腫瘤中的這種耐藥性。”

在研究人員將這些發(fā)現(xiàn)帶入臨床之前，還需要做更多的工作。

文章標(biāo)題

Microenvironmental ammonia enhances T cell exhaustion in colorectal cancer