結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率第三的癌癥，每年新增發(fā)病人數(shù)近200萬(wàn)（僅次于乳腺癌和肺癌），每年導(dǎo)致的死亡人數(shù)接近100萬(wàn)（僅次于肺癌）。大約每25個(gè)人就有1人會(huì)在其一生中患上結(jié)直腸癌。

而在我國(guó)，結(jié)直腸癌年發(fā)病人數(shù)僅次于肝癌，2020年新增56萬(wàn)結(jié)直腸癌患者。更重要的是，近30年來(lái)，50歲以下的年輕人群中結(jié)直腸癌的發(fā)病率一直在上升。

肝臟中的乙醇脫氫酶（ADH）負(fù)責(zé)將乙醇（酒精）催化為乙醛，乙醛脫氫酶（ALDH）負(fù)責(zé)將產(chǎn)生的乙醛進(jìn)一步催化為無(wú)害的乙酸。在人類中，乙醛脫氫酶（ALDH）家族有多種同工酶組成。

之前的研究在多種癌癥中觀察到存在高水平的 ALDH 活性的癌細(xì)胞，這些癌癥干細(xì)胞具有更強(qiáng)的致瘤性、化療抗性和轉(zhuǎn)移能力。例如，乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌干細(xì)胞中存在高水平的 ALDH1A3，而結(jié)直腸癌（CRC）和胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的癌癥干細(xì)胞中 ALDH1B1 高表達(dá)。

近日，斯坦福大學(xué) James K. Chen 教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：Targeting colorectal cancer with small-molecule inhibitors of ALDH1B1 的研究論文。

該研究開發(fā)出了一種 ALDH1B1 選擇性抑制劑——IGUANA-1，該抑制劑能夠選擇性抑制 ALDH1B1，從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞和結(jié)直腸癌細(xì)胞來(lái)源的類器官的生長(zhǎng)，證實(shí)了 ALDH1B1 在結(jié)直腸癌中的重要作用，也為結(jié)直腸癌的治療只出了新方向。

ALDH1B1 是 ALDH 家族的醫(yī)院，位于線粒體中，ALDH1B1 在結(jié)直腸癌中顯著上調(diào)，而降低 ALDH1B1 表達(dá)則能夠抑制結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)。此外，ALDH1B1 還在人胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中高表達(dá)，是 KRAS 基因突變驅(qū)動(dòng)的胰腺導(dǎo)管腺癌基因工程小鼠所必需的。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種 ALDH1B1 選擇性抑制劑——IGUANA-1，這是一種胍類和咪唑類小分子化合物，這兩種藥效團(tuán)都能靶向 ALDH1B1 活性位點(diǎn)并抑制其功能，而且，胍類還避免了咪唑類所表現(xiàn)出的脫靶線粒體毒性。

IGUANA-1 能夠選擇性靶向抑制 ALDH1B1 蛋白，從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞和結(jié)直腸癌類器官的生長(zhǎng)。

研究團(tuán)隊(duì)還通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序進(jìn)一步揭示了抑制 ALDH1B1 后受影響的基因表表達(dá)情況，其中多種與線粒體代謝相關(guān)的基因（ATP5ME、ATP5PO、LDHB、NDUFB1、NDUFB8、NDUFC2、NDUF1A、NDUFA9、NDUFA11、UQCR11）和核糖體生物發(fā)生和功能相關(guān)的基因（RPL15A、RPL21、RPL26、RPL29、RPL38、TMA7）下調(diào)。此外，KRT15 和 DCLK1 基因的表達(dá)也隨之下調(diào)，這兩個(gè)基因是結(jié)直腸癌干細(xì)胞的遺傳標(biāo)志物。

總的來(lái)說，這項(xiàng)研究支持了 ALDH1B1 在結(jié)直腸癌中的重要作用，顯示了 ALDH1B1 抑制劑是一種有潛力的結(jié)直腸癌治療方法，為開發(fā) ALDH1B1 靶向療法提供了新方向。

原始出處：

Feng， Z.， Hom， M.E.， Bearrood， T.E. et al. Targeting colorectal cancer with small-molecule inhibitors of ALDH1B1. Nat Chem Biol (2022). https：//doi.org/10.1038/s41589-022-01048-w.