肝癌的流行病學(xué)

原發(fā)性肝癌(PLC)在全球常見惡性腫瘤中居第5位，在腫瘤患者的致死率中高居第3位。全球每年肝癌新發(fā)病例約50%發(fā)生在我國。

我國肝癌發(fā)病率約為12.5%，肝細(xì)胞癌(HCC)約占原發(fā)性肝癌的90%，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌的肝臟原發(fā)惡性腫瘤，但針對原發(fā)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)目前還沒有很好的標(biāo)志物。

三分之二的肝癌發(fā)現(xiàn)時(shí)為中晚期，1年生存率僅30%-40%，5年生存率僅約14.1%,這個(gè)數(shù)值在日本是30.1%，在韓國是27.2%，而在美國這個(gè)數(shù)值略低為17.4%。

肝癌的5年存活率低主要是因?yàn)樵缙谠\斷率低，而早期診斷是降低致死率的關(guān)鍵。由于肝癌的癥狀并不典型，目前的診斷方法主要包括血清標(biāo)志物、影像學(xué)、基因?qū)W檢測以及組織學(xué)活檢。

血清標(biāo)志物是臨床應(yīng)用中最方便，最無侵入性的診斷方法。在眾多的腫瘤標(biāo)志物中，甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體比率和異常凝血酶原是目前診斷HCC最常用的血清學(xué)指標(biāo)，被稱為“肝癌三聯(lián)檢”。

甲胎蛋白

血清甲胎蛋白(AFP)是目前應(yīng)用最廣泛的血清學(xué)指標(biāo)。但約30%～40%的確診肝癌患者AFP沒有明顯升高，早期肝癌AFP的敏感性只有30%-40%，而約20~50%的慢性肝炎肝硬化AFP升高。因此，AFP在肝癌的篩查中具有靈敏度和特異度低的問題，需要新的血清學(xué)指標(biāo)補(bǔ)充AFP的不足。

近年來歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)和美國肝病研究學(xué)會(huì)在其更新的診療指南中不再將AFP作為肝癌的篩查與診斷標(biāo)準(zhǔn)。但歐美國家的肝癌病因以HCV感染、酒精性和代謝性因素為主，而我國的原發(fā)性肝癌多與慢性HBV感染有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，AFP在HBV感染相關(guān)肝癌中仍然具有較好的診斷價(jià)值。

異常凝血酶原

異常凝血酶原(DCP/PIVKA-Ⅱ)是一種維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)，又稱PIVKA-II。1984年新英格蘭雜志首次報(bào)道提出DCP水平在HCC患者中升高。近年來，大量臨床研究表明DCP有較好的敏感度和特異度，因此DCP逐漸地作為肝癌篩查和診斷的指標(biāo)用于臨床診斷。

臨床研究發(fā)現(xiàn)

1. 除HCC之外肝病患者血清DCP水平輕度升高，但HCC患者血清DCP水平卻顯著升高；DCP對AFP陰性的HCC患者的早期篩查有一定的作用，二者對診斷肝癌具有互補(bǔ)性;

2. DCP血清半衰期約40-72小時(shí)，比AFP短3-5天，能更及時(shí)反映HCC的療效，更快的反應(yīng)患者的預(yù)后;

3. 經(jīng)手術(shù)切除等治療后，DCP水平降低并維持低水平者HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，其對于HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值顯著高于AFP。

甲胎蛋白異質(zhì)體比率

臨床檢測的AFP實(shí)際上是總AFP蛋白，包括了AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3。AFP-L1來源于良性肝病細(xì)胞；AFP-L2主要由卵黃囊產(chǎn)生并多見于孕婦；AFP-L3來源于癌變肝細(xì)胞，也被稱為甲胎蛋白異質(zhì)體。其中只有AFP-L3與肝癌的發(fā)生直接相關(guān)，對肝癌具有極高的特異性(特異度高達(dá)95%)。臨床上將AFP-L3占總AFP的比率，稱為甲胎蛋白異質(zhì)體比率(AFP-L3%)。

研究發(fā)現(xiàn)AFP-L3%升高較影像學(xué)檢查陽性早出現(xiàn)3～28個(gè)月, AFP-L3%陽性預(yù)測肝癌發(fā)生的正確率為94%。AFP-L3%升高的肝硬化病人大多數(shù)在3～18個(gè)月內(nèi)被診斷為肝癌。

另外，對AFP陰性的HCC患者，AFP-L3%也有一定的檢出率，可以減少AFP陰性肝癌的漏檢。AFP-L3%也有利于判斷HCC患者的預(yù)后。AFP-L3%高比值是病理侵犯性的一個(gè)指標(biāo)。

肝癌三聯(lián)檢診斷肝癌的價(jià)值

目前國際上，肝癌三聯(lián)檢是早期診斷肝癌常用的血清標(biāo)志物組合。研究顯示，DCP、AFP及AFP-L3%聯(lián)合檢測可將肝癌的檢出率提高到85.9%-94.57%，基本上可滿足肝癌診斷的需要。

在肝癌的預(yù)后評估方面，AFP、AFP-L3%和DCP陽性個(gè)數(shù)越多，患者術(shù)后生存率越低，復(fù)發(fā)率越高；三個(gè)標(biāo)志物均升高與腫瘤的侵襲性相關(guān)，三種標(biāo)記物聯(lián)合檢測能更好的評估患者預(yù)后。

DCP、AFP-L3%與AFP血清水平無相關(guān)性，是相互無關(guān)的標(biāo)志物；DCP和AFP-L3%對肝癌的管理是非常有價(jià)值的標(biāo)記物；DCP和AFP-L3%與腫瘤的大小和分期呈正相關(guān)，因此肝癌三聯(lián)檢有助于肝內(nèi)結(jié)節(jié)的鑒別診斷。

國內(nèi)外相關(guān)指南推薦

關(guān)于肝癌診斷的血清標(biāo)志物中，《亞太肝病學(xué)會(huì)》、《日本肝病學(xué)會(huì)》均已將AFP、AFP-L3%、DCP寫入指南中，推薦用于高危人群的篩查、肝癌的輔助診斷、監(jiān)測治療效果、作為預(yù)后和復(fù)發(fā)的預(yù)測工具。

中國的《慢性乙肝防治指南(2015年版)》和《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》中，也推薦使用AFP、AFP-L3%、DCP作為診斷HCC的重要指標(biāo)，可與AFP互為補(bǔ)充，并可提高HCC的早期診斷率。

Parameter、APASL和JSH等權(quán)威指南及共識都推薦DCP、AFP、AFP-L3%作為HCC篩查及診斷特異性血清標(biāo)志物。

總之，在現(xiàn)階段我國的原發(fā)性肝癌仍以慢性HBV感染為主要致病因素的情況下，AFP在肝癌的診斷和預(yù)后評估上仍有較好的應(yīng)用價(jià)值，DCP和AFP-L3作為肝癌診斷經(jīng)典的血清學(xué)指標(biāo)，與AFP具有互補(bǔ)關(guān)系。