據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，食管癌是世界年新增人數(shù)第8，年死亡人數(shù)第6的惡性腫瘤。而且，食管癌在中國尤為突出，全球每年新增和死亡的食管癌，均有超過一半在中國。

食管癌主要分為食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC），其中食管腺癌預(yù)后較差，5年生存率低于20%。這很大程度上是因?yàn)榛熌退幮裕?0%的患者對化療沒有反應(yīng)。

2022年6月21日，英國南安普頓大學(xué)醫(yī)院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，PDE5抑制劑可以通過靶向腫瘤周圍的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF），PDE5抑制劑聯(lián)合化療能夠比單獨(dú)進(jìn)行化療更好地抑制食管腺癌，逆轉(zhuǎn)食管腺癌的化療耐藥性，而化療耐藥性是食管腺癌治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一。

該研究中使用的PDE5抑制劑是伐地那非，由拜耳和GSK公司開發(fā)，用于治療男性勃起功能障礙（ED）。

食管癌的化療耐藥受腫瘤微環(huán)境的影響，例如癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF），它們對腫瘤的生長很重要，為腫瘤提供營養(yǎng)，并可以發(fā)揮保護(hù)作用，阻止化療藥物產(chǎn)生效果。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與健康的食管組織相比，食管腺癌細(xì)胞中5-磷酸二酯酶（PDE5）顯著高表達(dá)，而在腫瘤微環(huán)境中的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）同樣高表達(dá) PDE5。同時(shí)，PDE5 的高表達(dá)與較差的總生存率相關(guān)，這表明 PDE5 可能是一個(gè)有效的食管腺癌治療靶點(diǎn)。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)在食管癌腫瘤的 CAF 中測試了 PDE5 抑制劑（PDE5i）。結(jié)果顯示，PDE5i 能夠抑制 CAF 活性，使它們看起來更像正常的成纖維細(xì)胞。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)從8名食管腺癌患者的15個(gè)組織活檢樣本中提取了腫瘤細(xì)胞樣本，并進(jìn)行培養(yǎng)，然后對這些體外培養(yǎng)的腫瘤進(jìn)行 PDE5i+標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合治療試驗(yàn)。在12個(gè)臨床中化療反應(yīng)較差的樣本中，有9個(gè)通過 PDE5i 靶向 CAF 時(shí)的癌細(xì)胞對化療重新變得敏感。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步使用人源腫瘤異種移植模型測試了這種聯(lián)合治療，結(jié)果表明這種聯(lián)合治療沒有不良副作用，且能夠比單獨(dú)的化療更好地抑制和縮小腫瘤。

使用 PDE5 抑制劑的一個(gè)好處是，它已經(jīng)被證明是安全且耐受性良好的藥物，在世界各地的患者中得到了廣泛使用。包括西地那非（俗稱偉哥）、伐地那非、阿伐那非、他達(dá)拉非等，都是PDE5 抑制劑，通過抑制 PDE5 來發(fā)揮治療作用。

最早的 PDE5 抑制劑（PDE5i）是由輝瑞公司開發(fā)的西地那非（俗稱偉哥），最初被開發(fā)用于治療心血管疾病，但臨床試驗(yàn)中并未達(dá)到預(yù)期的擴(kuò)張血管、緩解心血管疾病的目的。1991年4月，西地那非的臨床研究正式宣告失敗。但研究人員奇怪地發(fā)現(xiàn)，參與研究的志愿者都不愿交回剩余的藥物，追問之下，這些志愿者表示，這種藥物對性生活有所改善。之后輝瑞公司的研究人員轉(zhuǎn)變了研究方向，就西地那非對陰莖海綿體平滑肌的作用展開了研究。1998年西地那非獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療男性勃起功能障礙（ED）。此后，其他的 PDE5 抑制劑 伐地那非、阿伐那非、他達(dá)拉非陸續(xù)上市。

該研究的通訊作者、南安普頓大學(xué)的 Tim Underwood 教授表示，食管癌的化療耐藥性意味著許多患者即使接受的高強(qiáng)度化療也仍然不起作用。而這項(xiàng)研究找到了一種已經(jīng)被廣泛使用的安全的藥物，這可能是應(yīng)對食管癌這種難治性疾病的巨大進(jìn)步。

隨著這些藥物的安全性得到證實(shí)，以及該臨床前研究的積極結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)表示，下一步將進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)，測試 PDE5 抑制劑聯(lián)合化療治療晚期食管癌患者。

如果臨床試驗(yàn)成功的話，將挽救眾多食管癌患者，此外，這項(xiàng)研究也可能為 PDE5 抑制劑在其他癌癥類型中的應(yīng)用鋪平道路。

原始出處：

Benjamin P. Sharpe， et al. Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts. Cell Reports Medicine， 2022.