心力衰竭（簡稱心衰）是一種臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，死亡率高，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。隨著近年來心衰研究的蓬勃發(fā)展，其治療藥物也不斷涌現(xiàn)。心衰治療的藥物進(jìn)展有哪些？各類藥物的啟動順序如何？在2021中國國際心力衰竭大會（CIHFC）上，青島市市立醫(yī)院趙新聞教授就此發(fā)表了自己的觀點。

趙新聞 教授

新時代、新格局——心衰藥物進(jìn)展大跨進(jìn)

近年來，心衰治療藥物有了重大進(jìn)展。其中，正性肌力藥物仍然在持續(xù)研發(fā)中，左西孟旦的問世，擺脫了以往長期使用磷酸二酯酶抑制劑增加再灌注心肌頓抑和心律失常發(fā)生率的缺點。左西孟旦是鈣離子增敏劑，與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合，產(chǎn)生正性肌力作用，不增加心肌耗氧量，不影響心室舒張，同時減輕鈣超載，具有擴(kuò)張血管的作用。

在利尿劑方面，血管加壓素V2受體拮抗劑代表藥物托伐普坦利尿作用更佳，而且只排水不排電解質(zhì)。EVEREST、TACTIC等試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在急性失代償性心衰早期使用托伐普坦，可明顯減輕患者體重、緩解淤血癥狀，無明顯短期和長期不良反應(yīng)1,2。EVEREST事后分析表明，心衰合并低鈉血癥患者（血鈉水平低于130mmol/L）長期應(yīng)用托伐普坦能降低病死率。QUEST試驗和在我國進(jìn)行的部分結(jié)果均顯示，使用常規(guī)利尿劑治療后仍有液體潴留的心衰患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用托伐普坦片治療，可顯著減輕體重，保持液體負(fù)平衡，減輕下肢水腫和頸靜脈怒張體征，安全性良好3。

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）因一項重磅研究——PARADIGM-HF試驗的成功成為心衰治療中可替代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）的藥物。研究顯示，ARNI組（沙庫巴曲纈沙坦200mg bid）的主要終點（HR 0.8，95%CI 0.73-0.87，p<0.001）、心血管死亡（HR 0.8，95%CI 0.71-0.89，p<0.001）、心衰住院（HR 0.79，95%CI 0.71-0.89，p<0.001）以及全因死亡（HR 0.84，95%CI 0.76-0.93，p<0.001）的發(fā)生風(fēng)險均顯著低于ACEI組（依那普利10mg bid）4。兩組相比，ARNI組主要終點發(fā)生率顯著低于ACEI組（21.8% vs 26.5%, P < 0.001）4。

2019年發(fā)表的DAPA-HF試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈顯著降低心衰患者心血管死亡或心衰惡化風(fēng)險達(dá)26%（HR 0.74，95%CI 0.65-0.85，P<0.001），治療效應(yīng)在糖尿病和非糖尿病患者中保持一致5。2020年，EMPEROR-Reduced試驗得出同樣的結(jié)論，與安慰劑相比，恩格列凈降低心衰患者心血管死亡和心衰住院風(fēng)險達(dá)25%（HR 0.75，95%CI 0.65-0.86，P<0.0001）6。這兩項研究共同夯實了鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）用于射血分?jǐn)?shù)降低（HFrEF）心衰的治療基礎(chǔ)。

“金三角”變“四重奏”，用藥時機(jī)翻天覆地

以往治療心衰的“金三角”是由ACEI/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）+β受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑（MRA）組成。經(jīng)過ACEI/ARB和β受體阻滯劑這一“黃金搭檔”治療后，患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低＜40%，則加用螺內(nèi)酯。

自從DAPA-HF試驗及其亞組分析結(jié)果發(fā)布后，心衰治療“金三角”變成了“四重奏”——ACEI/ARNI+β受體阻滯劑+MRA+SGLT2i。目前，心衰治療一線用藥已發(fā)生巨大改變，有學(xué)者提出首先應(yīng)用β受體阻滯劑+ SGLT2i（達(dá)格列凈或恩格列凈），其次加用ACEI/ARB或ARNI，接著再用MRA。因為降低心衰死亡率的主要作用是β受體阻滯劑，而達(dá)格列凈劑量（10mg qd）無需調(diào)整，DAPA-HF試驗也已證實其治療的心衰患者（不管有無糖尿病）臨床獲益遠(yuǎn)超風(fēng)險。而ACEI/ARB以及ARNI需劑量調(diào)整，因此在β受體阻滯劑和SGLT2i之后啟動。經(jīng)過上述治療后，若患者病情控制良好，則可減少螺內(nèi)酯的用藥幾率。

參考文獻(xiàn)：

1.Gheorghiade M, Konstam M, Burnett JC Jr,et al. Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA. 2007; 297(12): 1332-1343.

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3.Matsuzaki M, Hori M, Izumi T, et al. Efficacy and safety of tolvaptan in heart failure patients with volume overload despite the standard treatment with conventional diuretics: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study (QUEST study). Cardiovasc Drugs Ther. 2011; 25 Suppl 1: S33-45.

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6.Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and renal outcome outcomes with empagliflozin in heart failure [J]. N Engl J Med. 2020 Aug 29.