高脂血癥是冠心病發(fā)生和發(fā)展過程中最重要的危險因素之一，也是一個可以干預(yù)的危險因素。降脂治療是重要的心血管疾病一級和二級預(yù)防策略。盡管指南通常推薦特定的LDL-C治療目標(biāo)，但在許多情況下，LDL-C越低越好。這時，降脂藥物的選擇尤為重要。他汀是目前臨床中應(yīng)用最為廣泛的降脂藥物，然而有部分患者會出現(xiàn)不耐受現(xiàn)象。出現(xiàn)他汀不耐受應(yīng)如何管理？還有哪些新的治療選擇呢？

他汀不耐受和相關(guān)副作用，你了解多少？

他汀仍然是降低膽固醇的首選藥物。他汀類藥物在降低動脈粥樣硬化疾病發(fā)病率和死亡率方面獲得了大量循證支持，是一線降膽固醇藥物。一項大型薈萃分析發(fā)現(xiàn)，持續(xù)5年的中等或高強(qiáng)度他汀治療將LDL-C每降低1 mmol/L（約40 mg/dL），動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險降低21%。然而，他汀類藥物的副作用，特別是肌肉相關(guān)癥狀影響了其治療依從性，使一些患者無法使用目標(biāo)劑量。

有研究估計，20%的患者因為肌肉癥狀無法耐受他汀治療。但是目前關(guān)于他汀類藥物不耐受的大部分?jǐn)?shù)據(jù)都來自觀察性研究，而一項隨機(jī)對照試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受他汀治療者的停藥率與安慰劑組無顯著差異（OR 0.99；95%CI 0.93-1.06），肌病發(fā)生率也相似（OR = 1.2，95% CI = 0.88-1.62，p = 0.25）。SAMSON試驗結(jié)果顯示，服用他汀過程中所出現(xiàn)的不適癥狀有90%與他汀無關(guān)，而是由反安慰劑效應(yīng)所致。根據(jù)美國食品和藥物管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)和其他大型真實世界數(shù)據(jù)庫，肌痛、肌炎和橫紋肌溶解的發(fā)生率很少見。

隨機(jī)對照試驗和觀察性數(shù)據(jù)之間的不一致數(shù)據(jù)可能是由于隨機(jī)對照試驗納入的人群健康狀況更好，更年輕，并且早期的試驗使用的他汀劑量與臨床實踐相比較小。

他汀相關(guān)肌痛的危險因素包括年齡較大、女性、他汀相關(guān)肌痛家族史、飲酒和風(fēng)濕病。某些藥物會增加風(fēng)險，包括秋水仙堿、維拉帕米、地爾硫?、貝特類藥物、蛋白酶抑制劑、唑類等。

關(guān)于非肌肉相關(guān)的副作用，周圍神經(jīng)病很少見，在服用高劑量他汀的患者中肝功能障礙很罕見，主要是實驗室指標(biāo)的改變，有研究顯示糖尿病風(fēng)險略有增加；此外，認(rèn)知功能改變、出血性卒中、腎功能不全、白內(nèi)障、惡性腫瘤和肌腱炎與他汀治療的相關(guān)性仍然未獲證實。

他汀不耐受的管理，該放棄他汀嗎？

對于他汀不耐受的識別和管理是一個挑戰(zhàn)。河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授指出，不要輕易確認(rèn)患者不能耐受他汀，更不要輕易放棄他汀治療的機(jī)會。他汀不耐受的管理策略包括換用另一種他汀、調(diào)整劑量、調(diào)整飲食以及使用其他藥物。

1. 確認(rèn)他汀不耐受

對于懷疑有他汀不耐受的患者，應(yīng)停用他汀類藥物，在2周內(nèi)監(jiān)測癥狀是否緩解。應(yīng)詢問患者飲酒和營養(yǎng)藥物情況。全面審視患者所應(yīng)用的治療藥物，停用不必要的藥物，特別是成分不明、療效不確切的藥物，藥物之間相互作用是導(dǎo)致不耐受他汀治療的常見原因。

2周后，若癥狀消失，可以采用較低的劑量重新開始同一種他汀治療，或者換用另一種他汀。

2. 嘗試另一種他汀

可更換另一種藥代動力學(xué)與代謝途徑不同的他汀。不能耐受一種他汀的患者，更換另一種他汀后有可能良好的耐受。

他汀類藥物的藥理學(xué)特征可能存在顯著差異，親脂性他汀可以非選擇性地擴(kuò)展到肝外組織，如肌肉，因此肌肉癥狀發(fā)生率可能會增加；親水性他汀能夠被主動轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞中，例如普伐他汀和瑞舒伐他汀，其肌肉癥狀發(fā)生率相對較低。對于出現(xiàn)肌痛的患者，由親脂性他汀改為親水性他汀是一種合理的選擇。

3. 調(diào)整用量

對于有他汀相關(guān)肌肉癥狀的患者以及有嚴(yán)重肌肉毒性病史和肌酸激酶顯著升高的患者，也可以考慮間歇給藥而不是每天給藥。半衰期長的他汀類藥物，如瑞舒伐他汀，可能是間歇給藥的不錯選擇。

研究發(fā)現(xiàn)，間歇給藥可使LDL-C降低約20%-40%，但對心血管結(jié)局的影響尚未確定。一項針對他汀不耐受患者的大型單中心研究結(jié)果顯示，間歇給藥有降低死亡率的趨勢。

此外，不能耐受某種他汀，間隔一段時間后可再次嘗試，部分患者會能夠耐受。不能耐受常規(guī)劑量、但能夠耐受小劑量他汀治療者，可在此基礎(chǔ)上加用依折麥布，提高LDL-C達(dá)標(biāo)率。

絕對不耐受，可選擇非他汀類降脂藥物

對于以最低劑量試用兩種不同他汀后癥狀仍然持續(xù)存在的患者，可能屬于絕對不耐受，應(yīng)考慮使用非他汀類藥物，包括依折麥布、bempedoic acid和PCSK9抑制劑。

表1 非他汀類降脂藥

1. PCSK9抑制劑

PCSK9抑制劑可將LDL-C水平降低多達(dá)60%，并降低心血管事件的風(fēng)險。多項研究評估了PCSK9抑制劑對他汀相關(guān)肌肉癥狀患者的療效（表2）。這些發(fā)現(xiàn)表明，PCSK9抑制劑可以作為他汀不耐受患者降低LDL-C水平的替代策略。對于他汀不耐受患者，PCSK9抑制劑可能優(yōu)于減少他汀劑量、調(diào)整飲食等其他策略。

表2 PCSK9抑制劑試驗

? a 所有試驗均使用依折麥布10mg/d作為非他汀類對照藥

2. Bempedoic acid

2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Bempedoic acid用于治療高膽固醇血癥。CLEAR 3期隨機(jī)安慰劑對照試驗中，對于他汀不耐受患者，Bempedoic acid聯(lián)合依折麥布與單用依折麥布相比，可使LDL-C降低28.5%，non-HDL-C降低23.6%，總膽固醇降低18%，載脂蛋白B降低19.3%，C反應(yīng)蛋白降低31%。

正在進(jìn)行的CLEAR Outcomes研究評估Bempedoic acid對心血管結(jié)局的影響，擬納入14,000多名他汀不耐受且心血管疾病高風(fēng)險的患者，隨機(jī)分配接受Bempedoic acid或安慰劑治療。研究結(jié)果預(yù)計將于2023年公布。

除了上述兩類藥物，Inclisiran和Evinacumab兩種新型藥物也值得關(guān)注。

文獻(xiàn)索引：Oltion Mesi, Charlie Lin, Haitham Ahmed, et al. Statin intolerance and new lipid-lowering treatments. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2021, 88 (7): 381-387.